《2024蛋白质降解剂发展现状及海内外重点标的分析报告（45页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024蛋白质降解剂发展现状及海内外重点标的分析报告（45页）.pdf（45页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、 2024 年深度行业分析研究报告 内容目录内容目录 全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力.5 蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式.5 蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂难成药靶点.6 蛋白质降解领域重磅交易频现.7 PROTAC 与分子胶领跑蛋白降解剂研发.9 人工智能（AI）赋能分子胶水和 PROTAC 研发.10 蛋白降解剂以肿瘤和自免做为切入点，多靶点全面布局.11 ARV-471 治疗 ER+乳腺癌开启 III 期临床，PROTAC 概念验证迎来重要时刻.13 ARV-766 在 LBD 突变去势抵抗性前列腺癌患者中展现潜力.16 蛋白质降解剂进军自免领2、域.20 分子胶水靶点范围正逐步拓展.24 海外重点标的.27 Arvinas：全球 PROTAC 药物研发的先行者，ER和 AR PROTAC 进度全球领先.27 Kymera：差异化布局自免领域，与赛诺菲达成战略合作.28 Nurix：重点关注血液瘤领域产品数据，早期管线包含抗体降解剂偶联物.29 BMS：大型 MNC，全球分子胶水领域的领军者.31 国内重点标的.33 百济神州：BTK PROTAC 具备 BIC 潜力，致力于填补 BTK 抑制剂耐药未满足需求.33 恒瑞医药：国内创新药龙头企业，靶点布局采取 fast-follow 策略.34 海思科：差异化布局 EGFR、AR-V7 3、等靶点.34 诺诚健华：聚焦于血液瘤领域.35 海创药业：布局 AR、ER PROTAC.35 开拓药业：开发外用型 PROTAC，治疗雄激素性脱发、痤疮等.36 晶泰科技：AI 平台助力 PROTAC 研发.37 投资建议.38 附录.38 挑战与机遇并存，PROTAC 及分子胶仍有升级空间.38 风险提示.46 图表目录图表目录 图表 1：蛋白降解剂具备独特的作用机制.5 图表 2：PROTAC 兼具小分子及生物药的优势.6 图表 3：BTK PROTAC 在 BTK 抑制剂耐药患者中仍然有效.6 图表 4：体外实验证实 KRAS G12D PROTAC 其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的4、 20 倍.7 图表 5：动物实验证实 PROTAC 可实现 tau 蛋白的降解.7 图表 6：2019 年以来蛋白降解领域重磅交易频现.8 图表 7：PROTAC 是一种高度模块化的技术平台.9 图表 8：分子胶水可诱导不同目标蛋白发生相互作用.9 图表 9：分子胶水与 PROTAC 各有优劣.10 图表 10：人工智能（AI）在蛋白降解剂研发中应用潜力大.11 图表 11：处于临床阶段的 PROTAC 药物靶点、适应症不断拓展（截至 2024 年 8 月 6 日）.12 图表 12：美国 2024 年乳腺癌新发人数约 31 万.13 图表 13：中国 2022 年乳腺癌新发人数约 35 万5、.13 图表 14：内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂为 HR+乳腺癌的标准护理方案.13 图表 15：ARV-471 单药治疗经治乳腺癌患者 II 期临床数据与主要竞争对手非头对头比较疗效占优.14 图表 16：ARV-471 联合 palbociclib 在 CDK4/6 经治患者中展现出 BIC 潜力.15 图表 17：Arvinas 致力于推动 ARV-471 覆盖 ER+乳腺癌全人群.16 图表 18：ER+乳腺癌市场空间大.16 图表 19：前列腺癌发病人数呈现上涨趋势.17 图表 20：mCRPC 可选后线治疗方案较为有限.18 图表 21：ARV-766 致力于覆盖更多不同基因型6、的患者.19 图表 22：ARV-766 在 LBD 突变患者中具有应用潜力.19 图表 23：去势抵抗性前列腺癌潜在市场规模大.20 图表 24：全球特应性皮炎患者数量不断增加.20 图表 25：中国按程度划分的发病率、患者数量（百万）.20 图表 26：靶向药主要应用于中重度特应性皮炎患者.21 图表 27：KT-474 治疗特应性皮炎展现出差异化优势.22 图表 28：KT-474 需要 2 周时间才能使健康受试者皮肤中的 IRAK4 水平下降至最低点.22 图表 29：2023 年度普利尤单抗销售额达到 116 亿美元.23 图表 30：化脓性汗腺炎可选疗法较少.23 图表 31：早期7、临床数据显示 KT-474 与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者疗效接近.24 图表 32：2028 年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达到 8.7 亿美元.24 图表 33：多款靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子胶水在末线血液瘤中展现初步活性.25 图表 34：临床阶段分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3 和 GSTP1（截至 2024 年 8 月 6 日）.26 图表 35：来那度胺峰值销售额达到 128 亿美元.27 图表 36：Arvinas 达成 PROTAC 领域多个全球首次成就.27 图表 37：Arvinas 在研管线丰富.28 图表 38：Kymera 拥有一体化蛋8、白降解剂研发平台 Pegasus.29 图表 39：Kymera 在自免领域布局广泛.29 图表 40：公司拥有完善的一体化药物研发技术能力.30 图表 41：Nurix 核心管线为 BTK 降解剂.31 图表 42：BMS 蛋白质降解剂研发策略.32 图表 43：BMS 处于临床阶段的蛋白降解剂类核心管线.33 图表 44：BTK PROTAC 有望覆盖 BTK 抑制剂耐药患者.33 图表 45：百济神州 BTK 降解剂已启动 II 期临床.34 图表 46：恒瑞医药在靶向蛋白降解药物靶点的选择上采取 fast-follow 策略.34 图表 47：海思科致力于为现有抑制剂耐药患者提供新选择9、.35 图表 48：诺诚健华 ICP-490 已在国内启动 I 期临床.35 图表 49：海创药业布局 AR、ER PROTAC（截至 2024 年 10 月 14）.36 图表 50：开拓药业差异化布局 AR-PROTAC.37 图表 51：公司 AI 模型具备良好的三元复合物构建能力.37 图表 52：公司可借助 AI 辅助筛选 linker.37 图表 53：不同 E3 酶的分布具有组织特异性.39 图表 54：E3 酶配体正不断拓展.40 图表 55：开发共价 E3 酶配体是 PROTAC 潜在的升级方向.41 图表 56：LYTAC 是一种基于溶酶体途径的蛋白降解剂.42 图表 5710、：PEG 链是 PROTAC 研发中常用的柔性 linker.43 图表 58：抗体-PROTAC 偶联物示意图.44 图表 59：光控 PROTAC 可赋予 PROTAC 时间、空间选择性.45 全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力 蛋白质降解剂蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式颠覆传统药物占位驱动的作用模式 传统的小分子以及抗体等主要是通过长时间与特定蛋白质特异性结合进而抑制其活性来发挥作用，这种作用机制被称为“占位驱动（occupancy-driven）”。相比之下，蛋白质降解剂具备完全不同的作用模式，蛋白质降解剂可以诱导 E3 酶（或其他可引发目的蛋白降解的酶）与目标蛋白在11、空间上发生邻近，进而引发目标蛋白被降解这一事件，属于“事件驱动(event driven)”。不同的作用模式使得蛋白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分子耐药等优势：占位驱动模式要求药物剂量必须足够使细胞内的靶点蛋白被饱和，而事件驱动模式下药物并不需要长时间与目标蛋白结合，可循环使用，理论上所需剂量更低。占位驱动模式要求药物与目标蛋白具有较强的亲和力，大部分靶点蛋白由于缺乏疏水口袋或者明确的活性中心导致相应的小分子抑制剂开发困难，实际上，大约 85%已知的疾病蛋白被认为是传统小分子药物难以靶向的。事件驱动模式对配体与目标蛋白间亲和力的要求相对较低，因此被视为具备靶向难以成药12、靶点的潜力。占位驱动模式无法抑制脚手架蛋白的功能，事件驱动可以很好地弥补这一缺陷。传统小分子易发生突变耐药，靶向蛋白基于不同的作用模式有望为小分子耐药的患者提供新的治疗选择。图表图表1 1：蛋白降解剂具备独特的作用机制蛋白降解剂具备独特的作用机制 来源：Curr Opin Chem Biol.2019 Jun;50:111-119，国金证券研究所 蛋白降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势。与小分子抑制剂相比，蛋白降解可以用来靶向不可成药蛋白并破坏脚手架蛋白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC）相比，蛋白质降解剂具备可以开发口服制剂，靶向细胞内靶点的优势，与小核酸药物相比，蛋白质降13、解剂组织渗透性，与基因编辑药物相比，蛋白降解剂没有引发基因组改变的风险。图表图表2 2：PROTACPROTAC 兼具小分子及生物药的优势兼具小分子及生物药的优势 来源：Signal Transduct Target Ther.2019 Dec 24;4:64，国金证券研究所 蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂传统抑制剂难成药靶点难成药靶点 小分子抑制剂在临床上有着重要的地位，限制其长期使用的一大缺点是多数抑制剂容易发生耐药。蛋白降解剂可基于针对特定靶点的小分子抑制剂进行设计，不同的作用机制、相对低的亲和力要求使得其可能对发生了耐药突变14、的患者仍然有效：BGB-16673 是百济神州开发的 BTK PROTAC，目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，I 期临床入组的患者中 94%曾接受过 BTK 抑制剂治疗，32%存在 BTK 突变，BGB-16673 在重度经治的 B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为 4）中的ORR 为 57%，其中 CLL/SLL 亚组的 ORR 达到 72%，证明其对于 BTK 抑制剂耐药的患者仍然有效。图表图表3 3：BTK PROTACBTK PROTAC 在在 BTKBTK 抑制剂耐药患者中仍然有效抑制剂耐药患者中仍然有效 来源：Preliminary Effi15、cacy and Safety of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients With Relapsed or Refractory CLL/SLL:Results From the Phase 1 BGB-16673-101 Study 国金证券研究所 许多靶点蛋白由于功能界面平坦且缺乏用于配体相互作用的明确口袋，抑制剂开发难度大，被归于“不可成药”靶点，常见的不可成药靶点包括：KRAS、p53，Myc、NF-B 等，蛋白小分子小分子单抗单抗siRNAsiRNACRISPRCRISPR蛋白降解剂蛋白降解剂靶向细胞内的16、靶点组织渗透能力低低靶向仅具备脚手架功能的蛋白减少致病蛋白含量口服生物利用度 降解剂基于“事件驱动”而非“占位驱动”的独特的作用模式使其有望靶向传统抑制剂难以靶向的靶标。例如，Arvinas 曾报告过一款靶向 KRAS G12D 的 PROTAC，体外研究显示其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的 20 倍。图表图表4 4：体外实验证实体外实验证实 KRAS G12D PROTACKRAS G12D PROTAC 其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的 2020 倍倍 来源：Arvinas 投资者演示，国金证券研究所 Tau 蛋白过度磷酸化和聚集是阿尔茨海默症的重要临17、床特征，tau 蛋白也因此成为阿尔兹海默症药物研发的关键靶点，由于 Tau 蛋白单体是一种无序的结构，缺乏与小分子药物结合的口袋，因此抑制剂难以靶向，过往抑制剂的研发思路更多是通过靶向与 tau 蛋白修饰相关的酶如磷酸酶、糖基转移酶等来间接作用于 tau 蛋白，而 PROTAC 有望为研究人员提供一种可直接靶向 tau 蛋白的小分子药物的研发思路，Arvinas 研发团队此前已在动物模型上验证了使用 PROTAC 降解可溶性 tau 蛋白的可能性。图表图表5 5：动物实验证实动物实验证实 PROTACPROTAC 可实现可实现 tautau 蛋白的蛋白的降解降解 来源：Heterobifunc18、tional Degrader Molecules that lead to the clearance of Pathologic Proteins in Neurodegeneration，国金证券研究所 蛋白质降解领域重磅交易频现蛋白质降解领域重磅交易频现 自 2019 年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易。2019 年，靶向蛋白降解领域的明星企业 Arvinas 旗下两款在研 PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体 ER)、ARV-110（靶向雄激素受体 AR）先后启动临床实验，引发了 MNC 对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、默沙东、BMS 等大型 MNC 先后进行相19、应布局。随着 2022 年 12 月 ARV-471 的 III 期临床研究启动，靶向蛋白技术这一技术平台正进入概念验证的关键性阶段，关注度有望进一步提升。图表图表6 6：20192019 年以来蛋白降解领域重磅交易频现年以来蛋白降解领域重磅交易频现 来源：各公司官网，医药魔方，国金证券研究所 出让方出让方受让方受让方时间时间药物药物商业条款商业条款Pinetree阿斯利康2024.7EGFR降解剂 4500 万美元的预付款和近期付款+额外的开发和商业里程碑付款，总交易价值超过 5 亿美元，以及全球净销售额的分级特许权使用费达歌生物武田2024.5多个分子胶首付款和潜在里程碑共计最高可达12亿20、美元+股权投资Arvinas诺华2024.4ARV-766（AR PROTAC）以及一款处于临床前阶段的AR降解剂AR-V71.5亿美元的预付款+最高10.1亿美元的里程碑付款+分级特许权使用费Nurix赛诺菲2024.4延长正在进行的开始于2019的合作，在此前协议的基础上增加了两年期限1500万美元的延期费，并有资格获得最高达17亿7350万美元的里程碑+潜在的未来许可付款+特许权使用费Nurix吉利德2024.4NX-0479（IRAK4）2000万美元+高达4.25亿美元的里程碑付款+特许权使用费C4 Therapeutics默克2024.3两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂160021、万美元的预付款+高达约 7.4 亿美元的里程碑付款+特许权使用费C4 Therapeutics默沙东2023.12共同开发抗体-降解剂偶联物1000万美元的预付款+最高达约25亿美元的潜在付款MonteRosa罗氏2023.1共同开发针对癌症和神经系统疾病的分子胶5000万美元的预付款+最高超过20亿美元的里程碑付款+分级特许权使用费NurixSeagen(辉瑞)2023.9共同开发抗体-降解剂偶联物 6000 万美元的预付款+最高34 亿美元的里程碑付款+未来的特许权使用费Proxygen默沙东2023.4多个分子胶降解剂预付款+最高25.5亿美元的未来付款+特许权使用费EvotecBMS222、023.3进一步扩大在蛋白质降解领域的战略合作，将合作关系再延长 8年2 亿美元的预付款+高达50 亿美元的里程碑付款+特许权使用费Kymera赛诺菲2022.12赛诺菲决定启动KT-474（IRAK4）治疗AD和HS的2期临床/SyntheXBMS2022.1开发和商业化新的蛋白质降解小分子药物预付现金和投资+最高5.5亿美元的绩效里程碑付款+特许权使用费A-AlphaBMS2022.8共同开发分子胶水/上海济煜基因泰克（罗氏）2022.8JMKX002992（AR）6000万美元首付款+最高可达5.9亿美元里程碑付款+销售额分成Proxygen默克2022.6分子胶4.95亿欧元（5.5423、亿美元）的研发资金、多种里程碑付款和特许权使用费AmphistaBMS2022.5共同开发降解剂3000万美元预付款+高达12.5亿美元的里程碑付款Amphista默克2022.5开发治疗肿瘤或自免的蛋白质降解剂4400万美元首付款+高达 10 亿美元的里程碑付款+中等个位数的特许权使用费Plexium艾伯维2022.4发针对神经系统疾病的新型靶向蛋白质降解(TPD)疗法预付款、里程碑付款及分级特许权使用费Plexium安进2022.2合作开发两款降解剂超过5亿美元的里程碑付款，以及分层的个位数特许权使用费Lycia礼来2021.8针对自免与疼痛的蛋白质降解剂预付款3500万美元+最高超过1624、亿美元的潜在里程碑付款Arvinas辉瑞2021.7ARV-471（ER)6.5亿美元首付款+股权投资3.5亿美元+最高14亿美元里程碑付款珃诺生物辉瑞2021.12分子伴侣介导的靶向蛋白降解（CHAMP）技术/Nurix赛诺菲2021.1将合作范围扩展至5个项目2200万美元Kymera赛诺菲2020.6KT-474（IRAK4)1.5 亿美元的预付款+最高超过 20 亿美元的潜在里程碑+特许权使用费Frontier艾伯维2020.12开发降解剂支付5500万美元的前期付款+最高超过10亿美元的里程碑付款cullgen安斯泰来（罗氏）2020.12开发多种靶向蛋白降解剂3500 万美元的预付25、款+8500 万美元可能的行权费用+最高超过 19 亿美元的里程碑付款+特许权使用费Nurix赛诺菲2020.1双方合作开发三款降解剂5500万美元的预付款+高达约25亿美元的里程碑付款+美国以外的特许权使用费Arvinas拜耳2019.6用于心血管疾病、肿瘤疾病、以及妇科疾病的治疗和农业领域PROTAC首付款达1.1亿美元Nurix吉利德2019.6共同开发一系列蛋白质降解剂4500万美元的预付款+最高约23亿美元的额外付款KymeraVertex2019.3合作开发蛋白质降解剂7000 万美元的预付款，包括股权投资，以及合作中多达六个项目的潜在额外里程碑和特许权使用费C4 Therapeu26、ticsBiogen2019.1Biogen 和C4T将共同研究潜在靶点，Biogen 将推进候选药物的开发和潜在的商业化4.15亿美元的预付款和潜在的未来里程碑付款，以及潜在的未来特许权使用费C4 Therapeutics罗氏2019.1合作开发治疗癌症的蛋白质降解剂总额超过9亿美元的特许权使用费和潜在里程碑付款NurixCelgene（BMS）2015.9共同开发一系列蛋白质降解剂1.5亿美元的首付款+股权投资+总额高达4.05亿美元，以及未来全球销售的分层个位数至低两位数的特许权使用费Arvinas默沙东2015.4共同开发PROTAC4.34亿美元的首付款+里程碑付款20152024227、0232022202120202019 PROTACPROTAC 与分子胶领跑蛋白降解剂研发与分子胶领跑蛋白降解剂研发 目前蛋白降解剂进度靠前的两种技术路径是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）、分子胶水，分子胶水代表药物包括来那度胺（BMS），此前已获批上市，但受限于分子胶水从头研发难度较大，目前分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子1/3）上，PROTAC 的代表药物是 Arvinas 开发的 ARV-471（靶向雌激素受体 ER），目前正开展治疗乳腺癌的 III 期临床研究。PROTAC（Proteolysis-ta28、rgeting chimera）是一种高度模块化的药物范式。PROTAC 是一种双功能分子，由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募 E3 泛素连接酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白和 E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋白酶体降解。图表图表7 7：PROTACPROTAC 是一种高度模块化的技术平台是一种高度模块化的技术平台 来源：Arvinas 官网，国金证券研究所 分子胶水（molecular glue）是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体。从机理上看，分子胶水可以诱29、导形成目标蛋白-分子胶水-E3 酶（或其他酶）的三元复合物，在已被 FDA 批准的药物中沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）均属于分子胶水。图表图表8 8：分子胶水分子胶水可诱导不同目标蛋白发生相互作用可诱导不同目标蛋白发生相互作用 来源：MCE 官网，国金证券研究所 PROTAC 研发路径更加明确，分子胶水成药性更好。从 PROTAC 的构造上不难看出，PROTAC 与 ADC 药物均是双功能分子，且均属于高度模块化的药物范式，理论上仅需替换靶向目标蛋白或 E3 酶的配体即可开发出靶向不同蛋白的 PROTAC，同时也正如 ADC 可30、以基于过往已获批的抗体进行开发一样，PROTAC可以基于以外已获批的小分子药物进行开发，这大大降低了 PROTAC 的研发难度。相比之下，分子胶水的研发十分困难，目前已获批的三款分子胶水的具体作用机制是在其获批后才被揭示的，如何重头设计一款分子胶是业界有待解决的瓶颈问题。但是，由于 PROTAC 包含三个部分，因此其分子量显著高于分子胶水，事实上，PROTAC 违反了传统的“类药五原则”，这导致分子胶水具备更好的成药性。图表图表9 9：分子胶水与分子胶水与 PROTACPROTAC 各有优劣各有优劣 来源：J.Med.Chem.2021,64,15,1060610620，国金证券研究所 人工智31、能（人工智能（AIAI）赋能分子胶水和）赋能分子胶水和 PROTACPROTAC 研发研发 蛋白降解剂作用机制独特，形成“目标蛋白-PROTAC-E3 连接酶”三元复合物是 PROTAC 或分子胶水发挥功能的前提，但通过实验逐个解析三元复合物结构繁琐、复杂，人工智能（AI）可以用于对三元复合物的结构进行预测，进而加快 PROTAC 先导化合物的研发。除此以外，PROTAC 的连接子设计缺乏普适性原则，研究人员往往需要结合过往经验构建大量的候选分子，再借助分子实验进行筛选，晶泰科技（2228.HK）等企业通过收集多个PROTAC 公司报道的 Linker 结构构建了相应的连接子文库，并可以基于自32、身的 AI 学习能力生成数千种结构新颖的 Linker，有望简化 PROTAC 分子的研发过程。2021 年 8 月 9 日，英矽智能与 PROTAC 龙头企业 Arvinas 达成合作协议，将基于英矽智能的人工平台来针对现有靶点和新靶点设计新的 PROTAC 分子。分子胶水分子胶水PROTACPROTAC作用机制与E3或目标蛋白结合诱发蛋白-蛋白相互作用同时结合目标蛋白和E3酶目标蛋白需要检测可以预测研发策略过往主要是偶然发现理性设计特性单价二价连接子不需要需要分子量低高类药五原则通常遵守通常不遵守靶标蛋白的结合口袋不是必须通常需要本报告来源于本站站（）,由用户Id:93117下载,33、文档Id:178172,下载日期:2024-10-21 图表图表1010：人工智能（人工智能（AIAI）在蛋白降解剂研发中应用潜力大）在蛋白降解剂研发中应用潜力大 来源：各公司官网，国金证券研究所 蛋白降解剂以肿瘤和自免做为切入点，多靶点全面布局 PROTAC 主要围绕肿瘤进行布局，靶点呈现多样化趋势。目前已进入临床阶段的 PROTAC 在靶点选择上以相对成熟的肿瘤靶点为主，相关企业在 ER（雌激素受体）和 AR（雄激素受体）两个靶点上的布局相对集中，从实验设计来看，PROTAC 现阶段的主要定位是针对传统抑制剂耐药的后线患者。随着 PROTAC 的临床疗效逐渐获得验证，不断有新的玩家进入该领34、域，PROTAC 的靶点也随之不断拓展，包括 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴结构域蛋白 4/9）、IRAK4（白细胞介素-1 受体相关激酶 4）等，适应症也呈现出以肿瘤为核心，向自免领域拓展的趋势。受让企业技术平台技术平台特点技术平台合作方合作条款诺和诺德NeomorphNeomorph 将领导针对特定靶向药物的发现和临床前活动，Neomorph 将获得预付款和里程碑付款，潜在交易总价值高达14.6亿美元，以及分层特许权使用费德国默克TORPEDOC4 TherapeuticsC4T将收到1600万美元的前期付款。德国默克将资助C4T的发现研究工作。C4T有可能在整个合作中获得高35、达大约7.4亿美元的发现、监管和商业里程碑付款。罗氏QuEENMonte RosaTherapeuticsMonte Rosa将获得 5000 万美元的预付款，并有资格在未来获得可能超过 20 亿美元的临床前、临床、商业和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。基因泰克Allo-GlueAllo-Glue 平台采用以连接酶为中心的方法，整合了一套专有的化学生物学技术，包括生物测定、计算分析、化学文库和高通量发现自动化等，用于合理设计和优化可促进或诱导活细胞中蛋白质相互作用的小分子 Orionis BiosciencesOrionis将获得4700万美元的预付款，并有资格获得可能超过20亿美元的开发36、里程碑款项。BMS生成式人工智能平台VantAI的技术利用几何深度学习，从数百万年自然发生、进化的蛋白质界面中生成洞见，以便在设计过程中可以模仿此类界面VantAIVantAI将有资格从BMS获得高达6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑付款以及分层版税，并可选择进一步扩展到其他治疗项目。达歌生物 GlueXplorer自主开发分迪药业PRODED平台PRODED平台将人工智能（AI）、分子模拟、药物设计与结构生物学、有机合成和生化实验相结合，开创了“源于设计”的小分子蛋白降解剂开发新模式自主开发基因泰克GlueSEEKERSITESEEKER基于公司核心专有的“蛋白质干扰”技术（37、PROTEINi），借助表型筛选、计算模拟、化合物文库来筛选潜在的分子胶水PhoreMost未公布的首付款及里程碑付款 图表图表1111：处于临床阶段的处于临床阶段的 PROTACPROTAC 药物靶点、适应症不断拓展药物靶点、适应症不断拓展（截至（截至 20242024 年年 8 8 月月 6 6 日）日）来源：insight 数据库，国金证券研究所 药物名称药物名称企业企业靶点靶点适应症适应症最高试验进度最高试验进度vepdegestrant（ARV-471)Pfizer;Arvinas Inc.ER乳腺癌III期luxdegalutamide(ARV-766)Arvinas Inc.AR38、去势抵抗前列腺癌III期KT-474Kymera Therapeutics,Inc.;SanofiIRAK4特应性皮炎，化脓性汗腺炎II 期GT20029开拓药业AR脂溢性脱发,痤疮II期HRS-1358恒瑞医药ER乳腺癌I/II 期HP518海创药业股份有限公司AR去势抵抗前列腺癌I/II 期CFT1946C4 Therapeutics,Inc.BRAF结直肠癌;未分化型甲状腺癌;非小细胞肺癌;实体瘤;黑色素瘤I/II 期RNK05047珃诺生物BRD4弥漫性大B细胞淋巴瘤,实体瘤,淋巴瘤I/II 期CFT8634C4 Therapeutics,Inc.BRD9滑膜肉瘤;软组织肉瘤;肿瘤I/39、II 期BGB-16673百济神州BTKB细胞血癌I/II 期bavdegalutamide（ARV-110)Arvinas Inc.AR去势抵抗前列腺癌I/II 期JSB462诺华制药AR前列腺癌I期BTX-9341BioTheryXCDK4/6乳腺癌I期BHV-1300BiohavenFcRn类风湿关节炎I期BMS-986365;Celgene(被BMS收购）AR;前列腺癌I 期HJ-002-03和径医药EGFR-C797S非小细胞肺癌I 期BMS-986497BMSCD33；GSPT1骨髓增生异常综合征,急性髓系白血病I 期ARV-393Arvinas Inc.BCL6非霍奇金淋巴瘤I 40、期BGB-45035百济神州IRAK4自身免疫性疾病I 期ARV-102Arvinas Inc.LRRK2神经退行性疾病I 期HZ-Q1070杭州和正医药有限公司BTK滤泡性淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症I 期BMS-986458BMSBCL6血液瘤I 期LT-002上海领泰生物IRAK4化脓性汗腺炎;特应性皮炎I 期QLH12016齐鲁制药not available去势抵抗前列腺癌I 期HRS-5041恒瑞医药AR去势抵抗前列腺癌I 期HSK38008海思科AR去势抵抗前列腺癌I 期RG 6537江西济民；罗氏41、制药AR前列腺癌I 期HSK40118海思科EGFR非小细胞肺癌I 期AC0676沙野绿洲生物科技；冰洲石生物BTK急性淋巴细胞白血病,髓系肿瘤,淋巴瘤,实体瘤,骨髓增生异常综合征I 期KT-253Kymera Therapeutics,Inc.MDM2急性淋巴细胞白血病;淋巴瘤;髓系恶性肿瘤;实体瘤I 期PRT3789Prelude TherapeuticsSMARCA2实体瘤,非小细胞肺癌I 期ORM-5029Orum TherapeuticsGSPT1;HER2；HER3HER2阳性乳腺癌I 期ASP3082安斯泰来KRAS G12D实体瘤I 期AC0176沙野绿洲生物科技；冰洲石生物A42、R去势抵抗前列腺癌I 期KT-413Kymera Therapeutics,Inc.IRAK4非霍奇金淋巴瘤;弥漫性大B细胞淋巴瘤I 期KT-333Kymera Therapeutics,Inc.STAT3皮肤T细胞淋巴瘤;外周T细胞淋巴瘤;T细胞大颗粒淋巴细胞白血病;实体瘤I 期AC0682沙野绿洲生物科技；冰洲石生物ER乳腺癌I 期NX-5948Nurix Therapeutics,Inc.BTK原发性中枢神经系统淋巴瘤;套细胞淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;边缘区淋巴瘤;华氏巨球蛋白血症;弥漫性大B细胞淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤;小淋巴细胞性淋巴瘤I 期FHD-609Foghorn Therape43、utics Inc.BRD9滑膜肉瘤I 期DT2216Dialectic Therapeutics,IncBcl-xl血癌;实体瘤I 期HSK29116海思科BTKB细胞血癌;套细胞淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;小淋巴细胞性淋巴瘤I 期NX-2127Nurix Therapeutics,Inc.BTK;IKZF3;IKZF1原发性中枢神经系统淋巴瘤;套细胞淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;边缘区淋巴瘤;华氏巨球蛋白血症;弥漫性大B细胞淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤;小淋巴细胞性淋巴瘤I 期BMS-986365BMSAR去势抵抗性前列腺癌I 期PRT7732Prelude TherapeuticsSMARCA2肿44、瘤I 期 A ARVRV-471471 治疗治疗 ERER+乳腺癌乳腺癌开启开启 IIIIII 期临床，期临床，PROTACPROTAC 概念验证概念验证迎来重要时刻迎来重要时刻 ARV-471是 Arvinas开发的靶向ER的PROTAC，目前正开展治疗乳腺癌的III 期临床研究。临床前实验数据显示，ARV-471 在 MCF7 细胞中测得的 DC50 仅为 1.8nM，此外动物实验证明 ARV-471 处理后小鼠细胞中的 ER 含量下降了大约 80%。全球每年新发乳腺癌患者数量超200万人，中国每年新发乳腺癌患者数量在35万人左右，美国每年新发乳腺癌患者数量约 25-30 万人，其中大约 45、70%的患者属于 HR 阳性（即雌激素受体 ER 及孕激素受体 PR 均呈阳性）。图表图表1212：美国美国 20242024 年年乳腺癌乳腺癌新发人数约新发人数约 3 31 1 万万 图表图表1313：中国中国 20222022 年年乳腺癌乳腺癌新发人数约新发人数约 3535 万万 来源：cancer statistics，国金证券研究所 来源：Cancer incidence and mortality in China,2022，国金证券研究所 针对 HR+乳腺癌患者患者的主要治疗方案是 CDK4/6 抑制剂、内分泌疗法（氟维司群、芳香化酶抑制剂、ER 抑制剂等），但其中 66%的患者在46、使用 CDK4/6 治疗后会发生 ER 通路相关的耐药，尤其针对 CDK4/6 耐药的患者可选方案有限，临床数据显示氟维司群在 CDK4/6耐药患者中的 mPFS 仅有 1.9 个月，在研选择性雌激素受体降解剂（SERD）新药艾拉司群在早期临床中取得 mPFS 也仅有 2.8 个月，患者对新药的需求十分迫切。图表图表1414：内分泌治疗、内分泌治疗、CDK4/6CDK4/6 抑制剂为抑制剂为 HR+HR+乳腺癌的标准护理方案乳腺癌的标准护理方案 来源：CSCO 乳腺癌诊疗指南（2024 版），国金证券研究所 ARV-471 II 期临床显示在对氟维司群治疗进展后的 ER+/HER-乳腺癌患者仍47、然有效，且ESR1 突变亚组获益更加明确。ARV-471 II 期研究（VERITAC）共入组了 71 名患者，中位治疗线数为 4，其中 100%、90%、79%和 45%的患者接受过 CDK4/6、AI、氟维司群和转移阶段的化疗治疗，实验结果显示经 ARV-471 治疗后患者肿瘤组织中的 ER 含量平均下降 71%，临床获益率 CBR（CR+PR+SD24w）为 38%，携带 ESR1 突变的患者 CBR 为 51.2%，所有患者的 mPFS 为 3.7 个月，ESR1 突变的患者 mPFS 为 5.7 个月。安全性整体良好，3 级以上不良事件发生率为 7%。肿瘤类型不论性别男性女性不论性别48、男性女性乳腺癌31.350.2831.074.280.054.23前列腺癌29.9029.900.003.533.530.00肺癌及支气管癌23.4611.6311.8312.516.585.93结直肠癌15.288.157.135.302.872.43黑色素瘤10.065.924.150.830.540.29淋巴瘤8.924.924.002.111.230.87膀胱癌8.326.312.011.681.230.46肾癌及肾盂癌8.165.242.921.440.950.49子宫体癌6.790.006.791.330.001.33胰腺癌6.643.453.195.182.732.45新增患者数49、量（万人）新增患者数量（万人）死亡患者数量（万人）死亡患者数量（万人）肿瘤类型不论性别男性女性不论性别男性女性肺癌106.0665.8740.1973.3351.5921.74结直肠癌51.7130.7720.942414.269.74甲状腺癌46.6112.4934.121.160.430.72肝癌36.7726.799.9831.6522.988.68胃癌35.8724.6611.2126.0418.167.88乳腺癌(Female breast)35.72-35.727.5-7.5食道癌22.416.755.6518.7514.044.71子宫颈癌15.07-15.075.57-5.5750、前列腺癌13.4213.42-4.754.75-胰腺癌11.876.715.1510.636.114.52新增患者数量（万人）新增患者数量（万人）死亡患者数量（万人）死亡患者数量（万人）分层分层I级推荐I级推荐II级推荐II级推荐III级推荐III级推荐未经内分泌治疗芳香化酶抑制剂(AI)+CDK4/6i(1A)氟维司群+CDK4/6i（2A）；AI（2A）；氟维司群（2A）他莫昔芬TAM（2B）他莫昔芬TAM 治疗失败芳香化酶抑制剂(AI)+CDK4/6i（1A）AI+西达本胺（1A)；AI+瑞波西利（1A);AI+达尔西利（1B）；AI+依维莫司（2A)；AI（2A）；氟维司群（2A)非甾51、体类 AI 治疗失败氟维司群+CDK4/6i(1A)甾体类 AI+西达本胺（1A）；氟维司群+瑞博西利（1B）；甾体类 AI+依维莫司（1B）氟维司群（2A）；甾体类 AI（2A）；TAM 或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）甾体类 AI 治疗失败氟维司群+CDK4/6i(1A)氟维司群+瑞波西利（1B）；氟维司群+依维莫司（2A）；非甾体类AI+CDK4/6i（2A）氟维司群（2A）；非甾体类 AI（2B）；TAM 或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）CDK4/6 抑制剂治疗失败另一种 CDK4/6i+内分泌（2A）；其他靶向药（依维莫司、西达本胺、阿培利司+内分泌）（2A）；参加严格设计的临床研究52、孕激素（2B）；托瑞米芬（2B）图表图表1515：ARVARV-471471 单药治疗经治乳腺癌患者单药治疗经治乳腺癌患者 I II I 期临床期临床数据与主要竞争对手数据与主要竞争对手非头对头比较非头对头比较疗效占优疗效占优 来源：Arvinas 官网，J Clin Oncol.2022 Oct 1;40(28):3246-3256，国金证券研究所 ARV-471 联合 CDK4/6 抑制剂 palbociclib（辉瑞）在 CDK4/6 经治患者中展现出 BIC 潜力。根据 Arvinas 在 SABCS 2023 上公布的一项 Ib 期研究（ARV-471-mBC-101）的数据，ARV53、-471 联合 palbociclib 治疗重度经治的转移性 HE+/HER2-乳腺癌患者的 CBR 为 63%，ORR 为42%，mPFS 为 11.1 个月，亚组分析数据来看，无论 ESR1 突变状态患者均可从该组合疗法中获益，其中 ESR1 突变患者 ORR 为 47%，mPFS 为 13.7 个月（95%CI：8.2-NR），野生型ESR1（n=15）患者 ORR 为 42%，mPFS 为 11.1 个月（95%CI：2.8-19.3）,且安全性尚可，这一数据与其他竞品非头对头对比显示出明显的优势。ARV-471艾拉司群艾拉司群氟维司群氟维司群芳香化酶抑制剂（芳香化酶抑制剂（AI）企业54、辉瑞、ARVINAS阿斯利康卫材/最高研发阶段III期上市上市上市临床研究VERITACEMERALDEMERALDEMERALD治疗方案单药单药单药单药样本数量7123916573中位年龄60636367ESR1突变57.7%48.1%50.3%41.1%CDK4/6经治100.0%100.0%100.0%100.0%氟维司群经治78.9%29.3%3.6%94.5%AI经治90.1%80.8%96.4%46.6%转移阶段化疗45.1%20.1%20.0%34.2%mPFS，月全人群3.72.8ESR1突变5.73.8CBR全人群38.0%18.4%ESR1突变51.2%24.1%1.91.55、913.5%11.5%图表图表1616：ARVARV-471471 联合联合 palbociclibpalbociclib 在在 CDK4/6CDK4/6 经治患者中展现出经治患者中展现出 BICBIC 潜力潜力 来源：Arvinas 官网，国金证券研究所 ARV-471 正开展两项 III 期临床研究。其中一项 III 期临床为评估 ARV-471 单药头对头氟维司群治疗 2/3L ER 阳性乳腺癌患者的疗效（VERITAC-2），与 II 期相比，III 期不再纳入接受过氟维司群治疗的患者，我们推测是因为：1.氟维司群本身同样可以诱导 ER 的含量下调，这与 ARV-471 在机制上有所重56、合；2.II 期数据显示 ARV-471 在未接受氟维司群治疗的患者中疗效更佳，因此 VERITAC-2 不再入组接受氟维司群和转移阶段化疗的患者。还有一项 III 期临床研究 VERITAC-3 则是用于评估 ARV-471 联合 CDK4/6 抑制剂palbociclib 1L 治疗 ER+乳腺癌患者对比来曲唑联合 palbociclib 的疗效。图表图表1717：ArvinasArvinas 致力于推动致力于推动 A ARVRV-471471 覆盖覆盖 ER+ER+乳腺癌全人群乳腺癌全人群 来源：Arvinas 官网，国金证券研究所 氟维司群是阿斯利康研发的 SERD，做为激素受体阳性的57、标准治疗药物，其峰值销售额超10 亿美元，并且该药只能肌肉注射，我们预计口服药物具有更大的市场空间，CDK4/6 抑制剂也是目前 ER+乳腺癌的 1L 标准疗法，代表药物哌柏西利峰值销售额达 54 亿美元。图表图表1818：ER+ER+乳腺癌市场空间大乳腺癌市场空间大 来源：insight 数据库，国金证券研究所 A ARVRV-766766 在在 LBDLBD 突变突变去势抵抗性前列腺癌去势抵抗性前列腺癌患者中展现潜力患者中展现潜力 前列腺癌全球每年新增人数超 140 万，该病在美国患者中更为常见，2024 年美国新增患者约 29 万，其中大约 14 万转移去势抵抗性前列腺癌患，我国每年新增58、前列腺癌患者数量约 7 万，且整体发病率呈现上升趋势。102889258043133429721124830141184961539254375120475301000200030004000500060007000201820192020202120222023氟维司群依西美坦哌柏西利(百万美元)图表图表1919：前列腺癌发病人数呈现上涨趋势前列腺癌发病人数呈现上涨趋势 来源：The Lancet Commission on prostate cancer:planning for the surge in cases，国金证券研究所 后线转移性去势抵抗性前列腺癌患者可选疗法有限。早期前列腺59、癌患者主要通过雄激素剥脱治疗，但大多数患者仍会复发并逐步进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），mCPRC 首选治疗方案包括阿比特龙、恩扎卢胺等内分泌疗法，但对于末线患者而言可选治疗方案仍然较为有限。图表图表2020：mCRPCmCRPC 可选后线治疗方案较为有限可选后线治疗方案较为有限 来源：NCCN 前列腺癌（2024.V4），国金证券研究所 ARV-766 在 ARV-110 的基础上进行了改进，以期覆盖更多基因型的患者。ARV-110 是Arvinas 此前研发的一款 FIC 的靶向 AR 的 PROTAC，根据针对重度经治的 mCRPC 的 II 期临床实验数据，ARV-110 的临床60、获益与患者基因突变状态呈明显相关，其中携带 T878A/S和/或 H875Y 突变的受试者的最佳 PSA 下降率50%（PSA50）的比例为 75%，而没有突变的受试者的 PSA50 为 11%。为此 Arvinas 对 ARV-110 的结构进行了优化，将其 E3 酶替换为氟取代的苯甲酰胺。首选方案首选方案某些情况可用某些情况可用其他推荐方案其他推荐方案阿比特龙尼拉帕利/阿比特龙（BRCA突变）其他二线内分泌治疗多西他赛奥拉帕利/阿比特龙（BRCA突变）恩杂鲁胺帕博利珠单抗镭-233（骨转移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎鲁胺（HRR突变）多西他赛卡巴他赛/卡铂其他二线内分泌治疗奥61、拉帕利（BRCA突变）尼拉帕利（BRCA突变）鲁卡帕利奥拉帕利（HRR突变及BRCA突变）帕博利珠单抗镭-233（骨转移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎鲁胺（HRR突变）阿比特龙卡巴他赛/卡铂其他二线内分泌治疗卡巴他赛米托蒽醌恩杂鲁胺尼拉帕利/阿比特龙（BRCA突变）奥拉帕利/阿比特龙（BRCA突变）帕博利珠单抗镭-233（骨转移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎鲁胺（HRR突变）卡巴他赛卡巴他赛/卡铂其他二线内分泌治疗多西他赛Lutetium Lu 177（PSMA阳性）米托蒽醌奥拉帕利（BRCA突变）帕博利珠单抗镭-233（骨转移）鲁卡帕利（BRCA突变）以往未接受过多西62、他赛及激素治疗激素治疗进展、未接受多西他赛治疗多西他赛治疗进展、未接受激素治疗多西他赛及新型激素治疗进展 图表图表2121：ARVARV-766766 致力于覆盖更多不同基因型的患者致力于覆盖更多不同基因型的患者 来源：Discovery of ARV-766,an androgen receptor degrading PROTAC for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer，国金证券研究所 ARV-766 对携带 LBD 突变的患者显示出良好疗效，将优先启动 III 期。根据 A63、rvinas 公布的数据，2023 年美国 mCRPC 患者中携带有 L702H，T878X,H875Y 突变的患者分别占新发患者的比例为 11%、8%、5%，I/II 期数据显示，ARV-766 治疗携带任意 LBD 突变的患者（约20-25%）的 PSA50 为 42%，非头对头比较该数据与 Pluvicto 联合标准护理方案在全人群中取得的数据类似，同时 ARV-766 的耐受性良好，3 级以上不良事件发生率为 6%，最常见的 3 级 TRAE 为疲劳(3%)、AST 升高(3%)。图表图表2222：A ARVRV-766766 在在 LBDLBD 突变突变患者中患者中具有应用潜力具有应64、用潜力 来源：Arvinas 官网，N Engl J Med.2021 Sep 16;385(12):1091-1103，国金证券研究所 根据 insight 数据库，AR 抑制剂恩扎卢胺 2022 年全球销售额达 51 亿美元。此外，诺华开发的核药 Lu-PSMA-617 最早于 2022 年 3 月获 FDA 批准上市，由于优异的疗效，2023 年该药销售额接近 10 亿美元（+261.62%）。提升可覆盖基因型范围改善某些情况下的体内暴露 具有良好的药代动力学性质 体内研究证实具有可接受的立体化学稳定性药物药物ARV-766ARV-766BavdegalutamideBavdegalut65、amidePluvictoPluvicto阿比特龙、恩扎鲁胺等阿比特龙、恩扎鲁胺等企业ArvinasArvinas诺华强生、安斯泰来等最高研发状态I/II期I/II期上市上市临床研究NCT05067140NCT03888612VISIONVISION治疗方案单药单药联合最佳标准治疗单药样本数量47/385196治疗线数2L+3L+（中位线数为4）2L+2L+PSA5042%(LBD突变,约占20-25%）54%（携带878/875突变)46%7%mPFS，月/11.1（携带878/875突变);8.73.4安全性3级以上不良事件发生率为6%10%患者因TRAE终止治疗3级以上不良事件发生率为566、2.7%3级以上不良事件发生率为38%图表图表2323：去势抵抗性前列腺癌去势抵抗性前列腺癌潜在市场规模大潜在市场规模大 来源：insight 数据库，国金证券研究所 蛋白质降解剂进军自免领域蛋白质降解剂进军自免领域 全球范围内成人特应性皮炎的发病率约 3%，根据弗若斯特沙利文的数据，中国大约 7 千万的特应性皮炎患者，其中大约 2.4%患者属于中重度患者。图表图表2424：全球全球特应性皮炎患者数量不断增加特应性皮炎患者数量不断增加 图表图表2525：中中国国按程度划分的发病率、患者数量（百万）按程度划分的发病率、患者数量（百万）来源：康诺亚招股书，国金证券研究所 来源：康诺亚招股书，国金证67、券研究所 诊疗指南推荐梯度治疗策略。其中，对于轻度患者，推荐使用保湿润肤剂，可联合部分其他外用药。针对中重度患者，可以考虑采用系统治疗，传统药物包括糖皮质激素、环孢素（免疫抑制剂）、甲氨蝶呤（免疫抑制剂）长期使用副作用大，且疗效有限，近年来更新的创新疗法主要是度普利尤单抗（IL4,赛诺菲）以及 JAK 抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼）。271980367043104840511651310100020003000400050006000700020192020202120222023PLUVICTO恩扎卢胺(百万美元)图表图表2626：靶向药靶向药主要应用于主要应用于中重度中重度特应性皮炎患者特68、应性皮炎患者 来源：中国中重度特应性皮炎诊疗临床路径专家共识（2023 版），国金证券研究所 KT-474（Kymera，ITAK4）治疗特应性皮炎 I 期临床数据显示 KT-474 治疗 6 周时患者 EASI评分和峰值瘙痒数字评定量表（Peak Pruritus NRS）评分较基线相比分别下降 36.4%和63%，与主要竞争对手相比显示出差异化竞争优势：与度普利尤单抗治疗 4 周的数据相比 KT-474 在瘙痒改善方面占优，同时需考虑到度普利尤单抗无法口服给药，KT-474 在依从性方面具有优势。与 JAK 抑制剂相比，KT-474 在安全性方面优势明显，临床中观察到的不良事件多为轻度，而69、乌帕替尼、阿布昔替尼都被 CDE 给与可能导致严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成的黑框警告。确诊确诊ADAD疾病严重度评估疾病严重度评估医生：医生：EASI/SCORAD/IGA/BSA/EASI/SCORAD/IGA/BSA/vIGAvIGA x BSAx BSA患者：患者：PPPP-NRS/POEM/DLQI/ADCTNRS/POEM/DLQI/ADCT外用药物治疗外用药物治疗是否需要启动是否需要启动系统治疗系统治疗是否符合是否符合入路径标准入路径标准治疗方案沟通治疗方案沟通轻度轻度ADAD中重度中重度ADAD评估、筛查及检查评估、筛查及检查当患者同时患有其他疾病，但在70、治疗期间不需要特殊处理，当患者同时患有其他疾病，但在治疗期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时可以进入路径。也不影响第一诊断的临床路径流程实施时可以进入路径。需要特殊处理的情况包括合并严重心血管、肝、肾、脑等需要特殊处理的情况包括合并严重心血管、肝、肾、脑等系统疾病且病情不稳定，合并未控制系统疾病且病情不稳定，合并未控制/复发进展期恶性肿瘤，复发进展期恶性肿瘤，活动性系统感染，妊娠或哺乳期等活动性系统感染，妊娠或哺乳期等启动系统治疗的标准（以下启动系统治疗的标准（以下3 3个维度至少各个维度至少各1 1项）：项）：客观评价标准：客观评价标准：IGA3IGA3分：分：EASI171、5EASI15分：分：SC0RAD40SC0RAD40分；分；难治性皮损难治性皮损BSA10%BSA10%；vIGAvIGABSABSA 130130相对主观标准：相对主观标准：DLQI10DLQI10分：瘙痒评分分：瘙痒评分VASVAS或或NRS6NRS6分；因分；因湿疹样皮损或瘙痒导致相对睡眠障碍湿疹样皮损或瘙痒导致相对睡眠障碍既往或当前治疗应答不足：对外用药物或光疗应答不满既往或当前治疗应答不足：对外用药物或光疗应答不满意；对非系统治疗方案存在禁忌证意；对非系统治疗方案存在禁忌证/无应答失效无应答失效/不良反应不良反应等；当前治疗的复发率等；当前治疗的复发率66次次/年年维持原诱导缓解治72、疗方案维持原诱导缓解治疗方案(13(13个月个月)诱导缓解治疗诱导缓解治疗3(3(1)1)个月个月确定治疗目标、治疗方案及随访计划、医护药教育确定治疗目标、治疗方案及随访计划、医护药教育与患者沟通关于与患者沟通关于调整治疗方案调整治疗方案与患者沟通是否与患者沟通是否调整治疗方案调整治疗方案治疗目标部分达到治疗目标部分达到治疗目标均达到治疗目标均达到治疗目标均未达到治疗目标均未达到治疗目标均达到治疗目标均达到治疗目标未完全达治疗目标未完全达到或治疗失败到或治疗失败加重或治疗失败加重或治疗失败完全缓解或不完全缓解完全缓解或不完全缓解维持缓解治疗维持缓解治疗(至少至少3636个月个月)定期随访和评估73、（时间节点：定期随访和评估（时间节点：2,4,8,122,4,8,12周）周）医生：医生：EASI/SCORAD/IGA/EASI/SCORAD/IGA/vIGAvIGABSABSA患者：患者：PPPP-NRS/DLQI/ADCT/POEMNRS/DLQI/ADCT/POEM相关检查：结合治疗方案相关检查：结合治疗方案患者教育患者教育传统药物：环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、传统药物：环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、糖皮质激素糖皮质激素生物制剂：度普利尤单抗生物制剂：度普利尤单抗JAKJAK抑制剂：阿布昔替尼、乌帕替尼抑制剂：阿布昔替尼、乌帕替尼基础治疗和外用药物治疗基础治疗和外用药物治疗是是出路径是74、是是是是是否否否否患者教育患者教育定期随访（每月定期随访（每月1 1次）次）医生：医生：EASI/SCORAD/IGA/EASI/SCORAD/IGA/vIGAvIGABSABSA患者：患者：PPPP-NRS/POEM/DLQI/ADCTNRS/POEM/DLQI/ADCT相关检查：结合治疗方案相关检查：结合治疗方案 图表图表2727：KTKT-474474 治疗特应性皮炎展现出差异化优势治疗特应性皮炎展现出差异化优势 来源：药品说明书，Kymera 官网，Lancet.2021 Jun 5;397(10290):2151-2168，国金证券研究所 随给药时间延长，靶向蛋白降解类药物的疗效有望75、进一步提升。靶向蛋白降解药物通过事件驱动，理论上，需要先将患者病灶部分的目标蛋白降低到一定程度后，才能转换为临床症状的改善。I 期数据显示，KT-474 需要 2 周时间才能使健康受试者皮肤中的 IRAK4 水平下降至最低点。图表图表2828：KTKT-474474 需要需要 2 2 周时间才能使健康受试者皮肤中的周时间才能使健康受试者皮肤中的 IRAK4IRAK4 水平下降至最低点水平下降至最低点 来源：Nat Med.2023 Dec;29(12):3127-3136，国金证券研究所 特应性皮炎市场潜力巨大，据 insight 数据库，度普利尤单抗目前获批的适应症包括哮喘、特应性皮炎、鼻窦76、炎，2023 年该药的销售额达到 116 亿美元。KT-4744周周KT-4746周周度普利尤单抗度普利尤单抗4周周度普利尤单抗度普利尤单抗16 周周乌帕替尼乌帕替尼16周周阿布昔替尼片阿布昔替尼片12周周企业KymeraKymera赛诺菲赛诺菲艾伯维辉瑞作用机制IRAK4 PROTACIRAK4 PROTACIL4单抗IL4单抗JAK1抑制剂JAK1抑制剂现在所处临床阶段II期II期获批上市获批上市获批上市获批上市样本量77/223281154基线/中度至重度中度至重度中度至重度中度至重度给药方式口服口服注射注射口服口服EASI改变（湿疹面积，下降越多越好）-37%-36%-52%72%-877、0%62.7%患者EASI相对于基线改善大于等于75%Pruritus NRS峰值改变（瘙痒改善，越大越好）-51.2%-63%-34%49%-63%57.2%患者PP-NRS相对于基线改善大于等于4分安全性严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成被CDE给与黑框警告严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成被CDE给与黑框警告最常见的不良反应是注射部位反应、结膜炎、睑缘炎和口腔疱疹多数不良事件为轻度 图表图表2929：20232023 年度普利尤单抗销售额达到年度普利尤单抗销售额达到 116 116 亿亿美美元元 来源：insight 数据库，国金证券研究所 化脓性78、汗腺炎发病率差异大，欧美人群报告患病率为 0.05%-4.1%，亚洲人群的患病率为0.04%-0.06%。化脓性汗腺炎现有治疗手段有限，国内诊疗指南推荐的首选方案主要是各类抗生素，仅能缓解症状，无法治愈疾病，阿达木单抗等生物制剂主要用于中重度患者的 2L 治疗。图表图表3030：化脓性汗腺炎可选疗法较少化脓性汗腺炎可选疗法较少 来源：中国反常性痤疮、化脓性汗腺炎诊疗专家共识（2021 版），国金证券研究所 KT-474 与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者早期临床数据非头对头比较接近。早期数据显示 KT-474 与阿达木单抗在改善患者脓肿、炎性结节、疼痛方面的效果接近，有望成为化脓性汗腺炎患者的新79、选择。020406080100120140度普利尤单抗乌帕替尼阿布昔替尼亿美元20192020202120222023 图表图表3131：早期临床数据早期临床数据显示显示 KTKT-474474 与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者疗效接近疗效接近 来源：Kymera 官网，国金证券研究所 据 business research insights，2028 年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达到 8.7 亿美元。图表图表3232：2 2028028 年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达到年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达到 8.78.7 亿美元亿80、美元 来源：business research insights，国金证券研究所 分子胶水分子胶水靶点范围靶点范围正逐步正逐步拓展拓展 IKZF1/3 是分子胶研发的热门靶点。IKZF1/3 属于锌指转录因子，参与多种信号通路的调节，对免疫细胞发育和内环境稳定尤为关键，此前已获批的分子胶水沙利度胺、来那度胺和泊马度胺均被证明可以引发 IKZF1 和 IKZF3 的降解继而发挥抗肿瘤和免疫调节的功能，相关药物主要应用于血液瘤患者的治疗。多数布局分子胶的企业选择 IKZF1/3 做为靶点，致力于开发安全性更佳、活性更强以及对重度经治患者依然有效的新型降解剂。多款靶向 IKZF1 和 IKZF3 的81、分子胶水在早期临床中显示出对末线多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤具有较大的应用潜力。既往已获批的分子胶水来那度胺是目前多发性骨髓瘤等多种血液瘤的 1L 治疗药物，现在处于临床阶段的靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子胶水包括 BMS的 Mezigdomide、Iberdomide 和 Golcadomide 等主要是在尝试覆盖来那度胺耐药的患者，多数药物在早期临床数据中显示出不错的耐受性，CC-99282 在重度经治的患者中显示出良好的活性。在后续可能的注册性临床研究中，预计多数药物会与对应适应症的标准护理方案联用。图表图表3333：多款靶向多款靶向 IKZF1IKZF1 和和 IKZF3IK82、ZF3 的分子胶水在末线血液瘤中展现初步活性的分子胶水在末线血液瘤中展现初步活性 来源：Blood(2023)142(Supplement 1):1013，Lancet Haematol.2022 Nov;9(11):e822-e832，Blood(2023)142(Supplement 1):4496，C4T 官网，国金证券研究所 IKZF1 和 IKZF3 之外，GSPT1 正成为分子胶水下一个热门研发靶点。与 PROTAC 相比，分子胶水的理性设计较为困难，因此靶点更加集中，尤其是 IKZF1/3，国内企业如康朴生物、正大天晴、诺诚健华也都围绕该靶点进行布局。除此以外，我们发现近年来越来83、越多靶向GSPT1 的分子胶水进入临床阶段。GSTP1 是一种翻译终止因子，研究表明敲除细胞内的GSPT1 蛋白可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白的异常表达，进而达到抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡的目的，目前 BMS 开发的靶向 GSTP1 的分子胶水 CC-90009 正处于 II 期临床。药物药物MezigdomideMezigdomideIberdomideIberdomideGolcadomideGolcadomideCemsidomideCemsidomide泊马度胺泊马度胺企业Celgene（被BMS收购）Celgene（被BMS收购）Celgene（被BMS收购）C4 Therapeuti84、csBMS最高临床阶段III期I/II 期II期I/II 期获批早期临床名称/编号CC-92480-MM-002NCT02773030NCT03930953NCT04756726NCT01311687样本数量561073422302治疗方案联合地塞米松和硼替佐米联合地塞米松单药或联合利妥昔单抗单药联合地塞米松适应症复发/难治多发性骨髓瘤复发/难治多发性骨髓瘤复发/难治非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤;非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤患者基线入组前均接受过2-4种治疗方案（包括来那度胺），并且在最后一次骨髓瘤治疗期间或之后均发生了疾病进展。中位治疗线数为6既往中位治疗线数为4.5，68%（23/34）的患者85、既往接受过 CAR T 细胞治疗中位治疗线数为7中位治疗线数为5；71%患者接受过干细胞移植；75%患者接受过硼替佐米和来那度胺ORR75%26%50%（8/16)5%(仍在随访）24%mPFS,月/3/3.6mOS,月/10.7/12.4安全性43/56（76.8%）名受试者出现了3/4 级治疗后不良事件（TEAEs），主要是血液学方面的不良事件。常见的3级以上不良事件为中性粒细胞减少（45%）、贫血（28%）、血小板减少（22%）常见的3级以上不良事件为中性粒细胞减少（41%）、贫血（28%）、血小板减少（23%）常见的3级以上不良事件为中性粒细胞减少（50%）、贫血（18%）、白细胞减少86、（18%）胚胎-胎儿毒性、静脉和动脉血栓栓塞黑框警告 图表图表3434：临床阶段分子胶水靶点主要集中于临床阶段分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3IKZF1/3 和和 GSTP1GSTP1（截至（截至 20242024 年年 8 8 月月 6 6 日）日）来源：靶向蛋白质降解技术发展态势分析，insight 数据库，国金证券研究所 分子胶水市场规模庞大。尽管来那度胺在上市时遭到了 FDA 给与的可能引起胚胎/胎儿毒性，血液学毒性、静脉和动脉栓塞的黑框警告，其峰值销售额仍然达到 128 亿美元。试验用药试验用药企业企业靶点靶点适应症适应症最高试验进度最高试验进度泊马度胺BMSCRBN;IKZF87、1;IKZF3多发性骨髓瘤;卡波西肉瘤获批来那度胺BMSCRBN;IKZF1/3滤泡性淋巴瘤,多发性骨髓瘤,骨髓增生异常综合征,套细胞淋巴瘤,骨髓增生异常综合征相关贫血,成人T细胞白血病-淋巴瘤,边缘区淋巴瘤获批沙利度胺BMSCRBN;IKZF1/3多发性骨髓瘤,麻风结节性红斑,POEMS综合征获批GolcadomideBMSCRBN;IKZF1/3大B细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别 B 细胞淋巴瘤,高级别B细胞淋巴瘤,富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤III期MezigdomideBMSCRBN;IKZF1/3多发性骨髓瘤III期iberd88、omideBMSIkaros/Aiolos(IKZF1/3)系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤临床III期E7820卫材RBM39实体瘤,结直肠癌,急性髓系白血病,骨髓增生异常综合征,慢性髓系白血病,慢性粒单核细胞白血病II期GT929标新生物医药科技CRBN;IKZF1/3血液瘤I/II期ICP-490中国北京诺诚健华医药科技有限公司IKZF1/3多发性骨髓瘤临床I/II期MRT-2359瑞士Monte RosaTherapeutics公司GSPT1弥漫性大B细胞淋巴瘤、L-MYC和N-MYC扩增的实体瘤、神经内分泌瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌临床I/II期AMG 193安进PRMT5实体瘤,非小89、细胞肺癌临床I/II期CemsidomideC4 TherapeuticsCRBN;IKZF1/3非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤临床I/II期KPG-818中国康朴生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、多种血液瘤临床I/期GLB-001杭州格博CRBN；CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生异常综合征,髓系肿瘤,真性红细胞增多症,原发性血小板增多症,原发性骨髓纤维化I期GLB-002杭州格博CRBN;IKZF1/3血液瘤I期FD-001成都分迪药业GSPT1血液瘤I期PLX-4545PlexiumCRBN;IKZF2肿瘤I期SP-3164DeuteRx；S90、alariusPharmaceuticalsCRBN;IKZF1/3血液瘤I期GT919标新生物CRBN;IKZF1/3血液瘤I期HRS-3738恒瑞医药CRBN;IKZF1/3血液瘤I期TQB3820正大天晴CRBN;IKZF1/3血液瘤I期WBC100杭州卫本药业MYC;STUB1实体瘤I期CC-91633BMSCRBN;CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生异常综合征I期DKY709瑞士Novartis 公司Helios(IKZF2)非小细胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、结直肠癌、黑色素瘤I期KPG-121中国康朴生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)激素抵抗性前列腺癌I期HbF CE91、LMoDBMSCRBN;HbF镰状细胞病I期Helios CELMoDBMSCRBN;IKZF2实体瘤I期 图表图表3535：来那度胺来那度胺峰值销售额达到峰值销售额达到 128128 亿美元亿美元 来源：insight 数据库，国金证券研究所 海外重点标的 ArvinasArvinas：全球：全球 PROTACPROTAC 药物研发的先行者药物研发的先行者，ERER和和 AR PROTACAR PROTAC 进度全球领先进度全球领先 Arvinas 引领全球 PROTAC 研发。Arvinas 是一家聚焦于 PROTAC 研发的 biotech,创始人Craig Crews 教授于 200192、 年发表了全球第一篇关于 PROTAC 概念的论文。公司于 2019 年启动全球首个 PROTAC 临床研究，2023 年公司旗下 ER 降解剂 vepdegestrant 启动 III 期临床，2024 年公司启动了 PROTAC 领域全球首个关于神经退行性疾病治疗的临床研究。图表图表3636：ArvinasArvinas 达成达成 PROTACPROTAC 领域多个全球首次成就领域多个全球首次成就 来源：Arvinas 官网，国金证券研究所 Arvinas 对 PROTAC 有着深刻的认知，研发能力已获临床验证：1.Arvinas 正不断拓展其 E3酶配体库，以招募肿瘤或中枢神经系统特异性93、表达的 E3 酶；2.Arvinas 拥有 DNA 编码文库（DEL）以实现配体分子的高通量筛选；3.公司在使用人工智能预测三元复合物结构、蛋白质组学信息应用、对目标蛋白被泛素化修饰位点的预测以及 linker 设计方面都积累了丰富的经验；4.公司对如何改善 PROTAC 药物在体内的药代动力学数据建立了独特的理1210612821997860973070333234973441020004000600080001000012000140002020202120222023来那度胺泊马度胺(百万美元)解，并研发了可以口服和穿越血脑屏障的 PROTAC 药物，其中 ARV-102 已进入到临床研94、究阶段。随着 vepdegestrant 和 ARV-110 II 期临床数据读出，公司的 PROTAC 技术平台已获得基本的概念验证。Arvinas 分别与辉瑞和诺华达成重磅合作协议。2021 年 7 月，辉瑞宣布与 Arvinas 达成一项全球合作，双方将共同开发和商业化 ARV-471（vepdegestrant，ER PROTAC）。为此，辉瑞需要向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款+潜在 14 亿美元的里程碑付款+3.5 亿美元的股权投资，总金额达 24 亿美金，后续双方将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。2024 年 4 月，Arvinas 宣布与诺华达成合作协议95、，诺华将获得 ARV-766（AR PROTAC）的全球开发和商业化权利以及一款处于临床前阶段的 AR 降解剂 AR-V7 的所有研究、开发、制造和商业化权利，为此 Arvinas 将获得 1.5 亿美元的预付款+最高 10.1 亿美元的里程碑付款+分级特许权使用费。Arvinas 在研管线布局全面。根据官网，公司目前共 10 款药物在研，靶点覆盖 ER、AR、KRAS、Myc 等热门肿瘤靶点以及 mHTT、Tau 等神经疾病的重要靶点，其中共 3 款处于临床阶段，ARV-471 是全球进展最快的 PROTAC 药物，已启动针对 ER+乳腺癌患者的 III 期临床，2L 治疗预计于 2024 96、下半年完成入组并读出顶线数据，联合哌柏西利治疗 1L 患者的III 期临床预计于 2024 年下半年完成第一阶段。此外，ARV-766 有望于 2024 年下半年启动治疗 2L mCRPC 的关键 III 期临床。图表图表3737：ArvinasArvinas 在研管线丰富在研管线丰富 来源：Arvinas 官网，国金证券研究所 KymeraKymera：差异化布局自免领域差异化布局自免领域，与赛诺菲达成战略合作，与赛诺菲达成战略合作 Kymera 是一家处于临床阶段的致力于蛋白质降解剂等新技术开发的 biotech。Kymera 成立于 2016 年，总部位于马萨诸塞州，2020 年在纳斯达97、克上市。Kymera 重点关注已验证疾病相关通路中的未成药靶点，在研管线覆盖自免和肿瘤领域。公司专属蛋白降解药物研发技术平台 Pegasus。Pegasus 平台由 E3 连接酶图谱、E3 连接酶配体工具箱、三元复合物模型预测、药代动力学及药理学模型、基于 DNA 编码文库的高通量筛选 5 个部分组成。E3 连接酶图谱展示出了多种 E3 酶的组织分布特点，研究人员可根据具体疾病、靶标的需要选择相应的 E3 酶，进而获得特异性更强的降解剂。与 Arvinas类似，公司同样运用到了人工智能以对三元复合物以及药物的 PK/PD 数据进行预测和分析，同时，公司也拥有相应的高通量筛选技术，使得研究人员可98、以在先导化合物的基础上进一步对配体分子的结构进行优化以获得活性、药代动力学性质更佳的蛋白质降解剂。药物药物靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段近期里程碑近期里程碑ARV-471ERER+/HER2-乳III期24H2完成2L III期研究入组并读出顶线数据；24H2完成联合哌柏西利治疗1L III期第一部分；24H2启动联用CDK4/6i治疗2L患者III期；24H2启动联用CDK4治疗1L患者III期；ARV-766AR2L+转移去势抵抗前列腺癌II期24H2读出剂量拓展阶段PFS数据；24H2启动III期临床ARV-393BCL-6血液瘤I期24H1启动I期临床ARV-102LRRK2帕金99、森综合征I期暂未披露KRAS G12D非小细胞肺癌,结直肠癌,胰腺癌临床前24H2获批IND 图表图表3838：KymeraKymera 拥有一体化蛋白降解剂研发平台拥有一体化蛋白降解剂研发平台 PegasusPegasus 来源：Kymera 官网，国金证券研究所 Kymera 与赛诺菲达成 21.5 亿美元的合作协议。2020 年 7 月，双方达成合作协议，双方将联合开发和商业化 KT-474（IRAK4），以及另一个处于更早期研发阶段的项目。为此，Kymera将获得 1.5 亿美元的首付款+最高 20 亿美金的里程碑付款+销售额分成。公司在自免领域进展较快。公司总共有 5 款管线在研，其100、中 3 款处于临床阶段。KT-474 是全球首创的靶向 IRAK4 的 PROTAC，正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的 II 期临床，I 期临床数据显示给药 4 周后受试者体内的 IRAK4 水平较基线平均降低 40-80%（前14 天口服给药），接受 28 天剂量的治疗后，直到第 42 天时，特应性皮炎患者的瘙痒程度平均下降达 52%（n=7），化脓性汗腺炎患者的疼痛程度平均下降达 60%，并且药物耐受性良好，无药物相关性感染，其 II 期临床的顶线数据预计于 2025 年上半年读出。此外，公司还有两款分别靶向STAT3和MDM2的降解剂已启动针对多种血液瘤和实体瘤的I期临床。图表图表101、3939：KymeraKymera 在自免领域布局广泛在自免领域布局广泛 来源：Kymera 投资者演示，国金证券研究所 NurixNurix：重点关注血液瘤领域产品数据，重点关注血液瘤领域产品数据，早期管线包含抗体降解剂偶联物早期管线包含抗体降解剂偶联物 Nurix 致力于为存在未满足临床需求的领域开发全新分子疗法。公司成立于 2012 年，2020年在纳斯达克上市。公司拥有专属的 E3 酶配体高通量筛选技术平台 DELigase，其中包含50 亿个由特定 DNA 编码的小分子，基于该平台 Nurix 已筛选出 90 多种 E3 酶配体。此外，公司同样将人工智能与生物实验进行了有机的结合，拥102、有完善的一体化药物研发技术能力。药物药物靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段近期里程碑近期里程碑IRAK4KT-474特应性皮炎和化脓性汗腺炎等II期25H1读出II期顶线数据KT-621STAT6特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等IND-Enabling24H2启动I期临床KT-294TYK2银屑病、IBD、系统性红斑狼疮等IND-Enabling25H1启动I期临床KT-333STAT3cHL、PTCL、LGL-L、CTCL、实体瘤I期24H2读出I期数据KT-253MDM2实体瘤、AML、ALL、MFI期24H2读出I期数据 图表图表4040：公司拥有公司拥有完善的一体化药物研发技术能力103、完善的一体化药物研发技术能力 来源：Nurix 官网，国金证券研究所 公司与辉瑞、吉利德、赛诺菲建立相应的合作协议：1.2023 年 9 月，Nurix Therapeutics与 Seagen（被辉瑞收购）签订合作协议，共同开发抗体降解剂偶联物，为此 Nurix 将获得6000万美元的预付款+最高约34亿美元的里程碑付款+个位数到低两位数的分级特许权使用费。2.2024 年 4 月，公司宣布与吉利德延长正在进行的战略合作，该合作始于 2019 年，吉利德获得公司多款候选药物的选择权，Nurix 将获得 1500 万美元的延期费+最高 17 亿7350 万美元的里程碑付款，此外，在 2019 104、年达成的协议中，Nurix 将获得 4500 万美元预付款+最高 23 亿美元的里程碑付款。3.2024 年 4 月，公司宣布延长与赛诺菲关于 STAT6药物的合作，该协议最早于 2019 年 12 月签署，赛诺菲支付了 5500 万美元的预付款+2200万美元的后续费用以扩大合作范围，根据最新的协议，Nurix 将有资格获得最高 25 亿美元的潜在未来里程碑付款以及特许权使用费。公司重点布局肿瘤领域，早期管线包含抗体降解剂偶联物。公司目前拥有 3 款处于临床阶段的管线，进度最快的两款均是靶向 BTK 的 PROTAC NX-2127 和 NX-5948,其中 5948 对于BTK 具有更高的105、选择性。2023 年 11 月，由于制造工艺问题，FDA 宣布暂停 NX-2127 的部分临床研究。NX-5948 目前处于 I 期临床阶段，早期数据显示在 29 天内接受 6 次 NX-5948治疗的复发/难治 B 细胞淋巴瘤患者体内的 BTK 含量降低 80%左右，并且对携带不同 BTKi耐药突变的患者均有效，亚组分析接受治疗的 CLL 患者的 ORR 可达到 70%（仍在随访），NX-5948 整体安全性良好，预计 24H2 读出 NHL/WM 亚组的数据。尚处于临床前的早期管线所涉及的适应症范围更广，涉及自免、炎症领域，并且公司与辉瑞合作的抗体降解剂偶联物的后续开发进度也值得关注。图表106、图表4141：NurixNurix 核心管线为核心管线为 BTKBTK 降解剂降解剂 来源：Nurix 官网，国金证券研究所 BMSBMS：大型大型 MNCMNC，全球，全球分子胶水领域的领军者分子胶水领域的领军者 BMS 是全球领先的大型跨国 MNC，历史可追溯至 1819 年，2023 年公司营收达到 260 亿美元，适应症覆盖肿瘤、自免、神经、代谢四大领域。BMS 布局分子胶、PROTAC 和抗体-降解剂偶联物。关于三种药物范式，公司有不同的研发策略，对于分子胶，公司建立了一个 CELMoD 候选化合物文库，公司研发团队通过先找到候选分子，再确认与候选分子相互作用的靶标的方式进行分子胶水107、的研发。对于 PROTAC，则是先确认作用靶点，再筛选配体分子。对于抗体-偶联降解剂的研发，公司则主要是基于已获临床验证的抗体药物进行研发。图表图表4242：BMSBMS 蛋白质降解剂研发策略蛋白质降解剂研发策略 来源：BMS 官网，国金证券研究所 BMS 在分子胶水领域的研发进度领先。公司目前共有 10 款蛋白质降解剂类药物处于临床阶段，其中分子胶水的研发进度更快，靶点主要是 IRAK1/3、GSTP1，公司的分子胶水候选药物主要是基于已获批药物沙利度胺及其衍生物进行优化筛选出的，其中 iberdomide、mezigdomide 已进入 III 期临床，用于治疗多发性骨髓瘤，前期临床数据其108、对于末线多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者具有一定的应用潜力。AR LDD 是公司开发的针对 AR 的PROTAC，目前尚处于 I 期，早期数据显示针对 AR LBD 突变的患者，AR LDD 治疗的 PSA50值为 40%，并且患者耐受性良好。图表图表4343：BMSBMS 处于临床阶段的蛋白降解剂类核心管线处于临床阶段的蛋白降解剂类核心管线 来源：BMS 官网，国金证券研究所 国内重点标的 百济神州百济神州：BTK PROTACBTK PROTAC 具备具备 BICBIC 潜力，致力于填补潜力，致力于填补 BTKBTK 抑制剂耐药未满足需求抑制剂耐药未满足需求 百济神州是一家立足于全球的创新109、药企业，公司成立于 2010 年，目前已分别在纳斯达克、香港交易所、科创板三地上市。公司共有 17 款商业化产品，2023 年全年营业收入达到 25亿美元，公司在美国和中国拥有生产中心，是国内少有的拥有海外生产基地的创新药企业。BTK PROTAC 有望覆盖 BTK 抑制剂耐药后的广阔市场，BGB-16673 具备 BIC 潜力。BTK 抑制剂是目前多种淋巴瘤经治患者的主要疗法，根据弗若斯特沙利文的预测，2030 年全球 BTK 抑制剂的市场规模将达到 251 亿美元。2023 年百济神州旗下的 BTK抑制剂泽布替尼销售额达 13 亿美元，艾伯维、强生的 BTK 抑制剂伊布替尼于 2021 年110、达到峰值，销售额 98 亿美元。目前对于 BTK 抑制剂耐药的患者尚缺乏有效的治疗手段，在研的新一代 BTK 抑制剂如 Pirtobrutinib 主要是针对 BTK C481 突变的患者（约占 70%的 CLL 患者）。BGB-16673 是百济神州研发的一款靶向 BTK 的 PROTAC，目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，该药在 I 期临床中取得的早期数据显示，其治疗经治 B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为 4）的 ORR 为 57%，其中 CLL/SLL亚组的 ORR 达到 72%，并且入组的临床患者中 94%曾接受过 BTK 抑制剂治疗，证明其111、对于 BTK 抑制剂耐药的患者仍然有效。图表图表4444：BTK PROTACBTK PROTAC 有望覆盖有望覆盖 BTKBTK 抑制剂耐药患者抑制剂耐药患者 来源：公司官网，国金证券研究所，备注：BGB-16673、NX-5948 的临床研究仍在进行中，随着随访时间的延长，ORR 可能会发生变化 BGB-16673 已启动治疗复发、难治 MCL、CLL 的 II 期临床研究，国内研发进度领先。药物药物类型类型靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段iberdomide分子胶IRAK1/32L+多发性骨髓瘤；自体干细胞移植后新确诊的多发性骨髓瘤III期mezigdomide分子胶IRAK1/32112、L+多发性骨髓瘤III期golcadomide分子胶IRAK1/3复发/难治非霍奇金淋巴瘤III期AR LDD（BMS-986365）PROTACAR转移去势抵抗前列腺癌I期CC-91633分子胶CSNK1A1急性髓系白血病；骨髓增生异常综合征I期BGB-16673NX-5948Pirtobrutinib泽布替尼泽布替尼奥布替尼奥布替尼企业百济神州Nurix礼来百济神州诺诚健华作用机制BTK-PROTACBTK-PROTAC非共价BTK抑制剂BTK抑制剂BTK抑制剂现在所处临床阶段I/II期I期获批上市获批上市获批上市适应症经治血液瘤患者经治血液瘤患者复发/难治性套细胞淋巴瘤；经治的CLL、S113、LL多种经治血液瘤患者多种经治血液瘤患者基线94%患者接受过BTK抑制剂74.7%患者接受过BTK抑制剂均接受过BTK抑制剂/ORR72%(CLL/SLL);56%(MCL/MZL/WM/FL);0(DLBCL/RT)70%（CLL）；33.3%（NHL)50%（MCL）；72%（CLL）83.7%（MZL）；62.6%（CLL/SLL）；72.1%（WM）73.8%（CLL/SLL）；77.9%（MCL）；57.8%（MZL)DCR90%(CLL/SLL);75%(MCL/MZL/WM/FL);0(DLBCL/RT)/安全性38%患者出现3级以上TEAE常见3级以上不良事件包括中性粒细胞减少114、（15.2%），血小板减少（8.9%），高血压（5.1%）等MCL亚组常见3级以上不良事件包括肺炎（14%），肌肉骨骼疼痛（3.9%），出血（3.1%）等3.8%的患者因不良反应终止治疗32.7%患者出现3级以上TEAE 图表图表4545：百济神州百济神州 BTKBTK 降解剂已启动降解剂已启动 IIII 期临床期临床 来源：百济神州官网，国金证券研究所 恒瑞医药恒瑞医药：国内创新药龙头企业，靶点布局采取：国内创新药龙头企业，靶点布局采取 fastfast-followfollow 策略策略 恒瑞医药是国内领先的综合性药企，创立于 1970 年，于 2000 年在上海证券交易所上市，近年来致力115、于由仿制药向创新药企业转型，并且创新转型已初获成效，2023 年随着创新药业务收入进一步增长以及集采对仿制药业务的边际影响逐渐降低，公司全年实现营业收入达 228.20 亿元，同比增长 7.26%。公司积极布局多种不同的创新药研发技术平台。截至目前公司已经产生了一批具有自主知识产权、国际一流的新技术平台，在靶向蛋白降解领域，公司主要采取 fast follow 策略，目前已有三款处于临床阶段的药物，分别是 HRS-5041(AR PROTAC)、HRS-1358（ER PROTAC）和 HRS-3738（CRBN）,目前均已在国内启动 I 期临床研究。图表图表4646：恒瑞医药在靶向蛋白降解恒116、瑞医药在靶向蛋白降解药物靶点的选择上药物靶点的选择上采取采取 fastfast-followfollow 策略策略 来源：公司 2024 年半年报，国金证券研究所 海思科海思科：差异化布局：差异化布局 EGFREGFR、ARAR-V7V7 等靶点等靶点 海思科是一家正经历由仿制药向创新药转型的综合性药企。公司产品原先以仿制药为主，近些年公司以麻醉产品为突破口，开启创新转型，2023 年公司营业收入达 33.6 亿元，公司已已搭建起一套完整的从药物早期发现到商业化的全流程技术体系，重点搭建了Protac、PDC 和 AI 辅助设计等药物化学平台。公司旗下三款 PROTAC 药物 HSK29116117、（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）、HSK38008（AR-V7）正在国内开展 I 期临床，三款药物竞争格局相对温和，且公司产品进度领先。其中 HSK38008 是公司自主研发的全球首创类的口服 AR-V7 降解剂，有望应用于临床 AR抑制剂耐药的前列腺癌患者的治疗，临床前研究数据显示该药与临床常用 AR 抑制剂恩杂鲁胺具有协同效应，同时动物实验显示该药的抑瘤活性强于 ARV-110 和恩杂鲁胺。HSK29116 是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC，正在国内和美国开展 I期临床，有望覆盖广阔的BTK抑制剂耐药群体。HSK40118是公司118、自主研发的EGFR-PROTAC，药物药物类型类型靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段HRS-1358PROTACER晚期实体瘤II期HRS-5041PROTACAR转移去势抵抗前列腺癌I期HRS-3738分子胶CRBN；IKZF1/3多发性骨髓瘤I期 有望为 EGFR 抑制剂耐药患者提供新的治疗选择，根据医药魔方数据库，截止 6 月 11 日，仅 HSK40118 和贝达药业引进的 CFT8919 的 IND 获批。图表图表4747：海思科海思科致力于为现有抑制剂耐药患者提供新选择致力于为现有抑制剂耐药患者提供新选择 来源：海思科 2023 年报及公司公告，国金证券研究所 诺诚健华诺诚健华：119、聚焦于血液瘤领域聚焦于血液瘤领域 公司创始团队学术底蕴深厚，奥布替尼带动公司业绩迅速增长。诺诚健华成立于 2015 年，已在香港交易所和科创板上市，创始人崔霁松博士曾担任保诺科技（北京）有限公司的总经理及美国默克（Merck&Co.）的早期开发团队的负责人，施一公博士是知名的结构生物学家，现为中国科学院院士。公司现阶段的核心产品是 BTK 抑制剂奥布替尼，已在中国获批多个血液瘤相关适应症，并且其治疗系统性红斑狼疮、多发性硬化症等多项自免疾病均已启动 II 期临床，2023 年奥布替尼收入达 6.7 亿元，同比增长 18.5%。公司靶向 IKZF1/3 的分子胶 ICP-490 正开展联合地塞米120、松治疗多发性骨髓瘤的 I 期临床实验。临床前实验数据显示 ICP-490 具有更好的抑瘤活性，有望为来那度胺耐药的患者提供一种新的治疗选择，此外 ICP-490 处理还可促进 IL-2 等免疫因子的释放，表明该药与其他免疫调节疗法如抗体、CAR-T 可能有较好的协同效应。图表图表4848：诺诚健华诺诚健华 ICPICP-490490 已在国内启动已在国内启动 I I 期临床期临床 来源：诺诚健华官网，国金证券研究所 海创药业海创药业：布局：布局 ARAR、ER PROTACER PROTAC 海创药业是一家创新驱动型的创新药企业，以靶向蛋白降解 PROTAC 技术和氘代技术等平药物药物类型类型121、靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段HSK29116PROTACBTKB细胞淋巴瘤I期HSK40118PROTACEGFR非小细胞肺癌I期HSK38008PROTACAR-V7前列腺癌I期 台为基础，专注于癌症、代谢性疾病等具有重大市场潜力的治疗领域的创新药物研发。公司旗下的 HC-1119（氘恩扎鲁胺，AR 抑制剂）已经递交 NDA，有望成为公司收款获批上市的产品。2024 年 10 月 16 日，公司发布公告称收到中国国家药品监督管理局药品审评中心核准签发的药物临床试验批准通知书，同意 HP568 片（ER PROTAC）开展用于治疗雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）阳122、性和人表皮生长因子受体 2（Human Epidermal Growth Factor Receptor,HER2）阴性的晚期乳腺癌的临床试验。公司于 2016 年起就开始布局 PROTAC 药物，在改善候选药物药代动力学性质方面积累了丰富的经验，公司旗下的 HP518 是一款靶向 AR 的 PROTAC，临床前研究显示其具有良好的稳定性和口服利用度，且活性极高，DC50 可达 pmol 级，目前正在澳大利亚和中国开展 I 期临床，根据公司在 2024 年 ASCO 会议上披露的数据，截至 2024 年 4 月 22 日，HP518 治疗重度经治的转移去势抵抗前列腺癌患者（中位治疗线数为 3.123、5）取得的 PSA50 为 13.6%，HP518 安全性良好，暂时未观察到剂量限制性毒性。图表图表4949：海创药业布局海创药业布局 ARAR、ER PROTACER PROTAC（截至截至 20242024 年年 1010 月月 1414）来源：海创药业官网，国金证券研究所 备注：2024 年 10 月 16 日 HP568 片用于治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的国内 IND 申报已经获批 开拓药业开拓药业：开发外用型开发外用型 PROTACPROTAC，治疗，治疗雄激素性脱发、痤疮雄激素性脱发、痤疮等等 开拓药业在 AR 靶点进行全面的布局。开拓药业成立于 2009 年，目前尚无品种124、获批，共有7 款处于临床阶段的创新药产品，主要围绕 AR 相关适应症如雄激素性脱发、痤疮、前列腺癌等进行布局，其中二代 AR 抑制剂普克鲁胺治疗新冠已递交上市申请。公司于 2018 年建立专属的蛋白降解技术平台，集 AI 预测、合成、筛选、优化于一体。GT20029 是公司自主研发的 AR PROTAC，这是全球首款进入 II 期临床试验阶段的外用PROTAC 化合物，并且尽管 AR 是 PROTAC 布局相对集中的靶点，但公司并未将研发重心放在前列腺癌适应症上，而是用于治疗雄激素脱发和痤疮。根据公司公布的在中国开展的针对健康志愿者的 I 期临床顶线数据，GT20029 安全性良好，试验期间发125、生的与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为 1 级，2024 年 4 月，公司宣布 GT20029 治疗男性脱发中国 II期临床试验达到主要终点，治疗 12 周后，GT20029 0.5%QD 组的 TAHC 较基线增加 16.80根/cm2，较安慰剂增加 6.69 根/cm2，结果均有统计学意义（P0.05）。GT20029 1.0%BIW 组的 TAHC 较基线增加 11.94 根/cm2，较安慰剂增加 7.36 根/cm2，结果均有统计学意义（P0.05）。图表图表5050：开拓药业差异化布局开拓药业差异化布局 ARAR-PROTACPROTAC 来源：开拓药业官网，国金证券研究所 晶126、泰科技晶泰科技：AIAI 平台助力平台助力 PROTACPROTAC 研发研发 晶泰科技（QuantumPharm Inc.）于 2024 年 6 月在港交所上市，是一家基于量子物理、人工智能（AI）、云计算及大规模实验机器人集群等前沿技术与能力，为制药等行业的全球企业提供药物研发解决方案及服务的企业。2023 年 5 月，公司与礼来签署合作协议，由晶泰科技利用其特有的小分子药物发现平台 ID4Inno 研发首创新药，填补未满足的临床用药需求。根据协议规定，礼来将支付最高可达 2.5 亿美元的预付款及里程碑费用。X-Degrader PROTAC 是公司在小分子发现平台 ID4Inno 的基础127、上针对 PROTAC 开发的全流程计算平台。该平台包括公司专属的人工智能模型、PROTAC 连接子库及高效连接子筛选技术三个部分。其中的 PROTAC 连接子库已收集多达 6200 余种(持续更新中)的连接子，为目前开源数据库的 4 倍，此外，公司的 AI 模型还具备良好的三元复合物构建能力。图表图表5151：公司公司 AIAI 模型具备良好模型具备良好的三元复合物构建能力的三元复合物构建能力 图表图表5252：公司可借助公司可借助 AIAI 辅助筛选辅助筛选 linkerlinker 来源：晶泰科技官网，国金证券研究所 来源：晶泰科技官网，国金证券研究所 投资建议 由于作用机制独特，蛋白降解128、剂具备具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分子耐药等优势，有望成为未来小分子药物研发的主要形式。同时，PROTAC 这一技术平台与抗体偶联药物（ADC）同样属于模块化的药物开发范式，其靶向目标蛋白的配体可以基于过往已报道过的小分子抑制剂的结构进行设计，这在一定程度上降低了新药研发的难度。长期以来小分子抑制剂在多种疾病的治疗中扮演着重要的角色，耐药的发生限制了小分子药物的长期疗效，蛋白降解剂与小分子作用靶点相同但机制不同，为小分子抑制剂耐药后的患者提供了一种新的选择。ARV-471 是 Arvinas 开发的一款靶向 ER 的 PROTAC，正开展针对 2L ER+乳腺癌患者的 III129、期临床，这是全球进度最快的 PROTAC 药物，Arvinas 预计于 2024 下半年完成 III 期临床的入组并读出 III 期临床的顶线数据，这将成为 PROTAC 这一技术平台完成临床验证的关键里程碑节点。我们建议关注拥有差异化产品布局的企业：百济神州、恒瑞医药、海思科、诺诚健华、海创药业等。附录 挑战与机遇并存，挑战与机遇并存，PROTACPROTAC 及分子胶仍有升级空间及分子胶仍有升级空间 PROTAC 目前主要瓶颈包括 E3 连接酶配体有限、可选择靶标范围有限、linker 筛选较为复杂、穿膜性较差、存在脱靶毒性：人体中已知的 E3 泛素连接酶有 600 多种，但目前 PROT130、AC 所能选择的 E3 酶配体主要集中在 VHL 和 CRBN 两种 E3 酶上。泛素-蛋白酶体系统存在于细胞内，因此目前 PROTAC 所选择的靶标主要以 ER、AR等胞内蛋白为主，并且泛素-蛋白酶体对于大分子量的蛋白质聚集体以及线粒体等细胞器的降解效率较为有限。研究证明 Linker 对于 PROTAC 的活性有明显的影响，但对于连接子的理性设计缺乏相应的指导原则，在实际开发过程中研究人员大多凭借经验构建一系列含有不同连接子的 PROTAC,再通过检测其活性进行筛选。PROTAC 由于分子量大，在实际应用中常常面临穿膜性低的问题。不同的 E3 酶具有不同的组织表达谱，合适的 E3 酶选择可131、进一步提升 PROTAC 的活性。组学数据表明，E3 酶的表达具备组织特异性，其中多种 E3 连接酶在肿瘤组织中高表达而在正常细胞中则几乎不表达，如果能将这些 E3 酶运用到 PROTAC 的开发中去，毫无疑问会大大降低 PROTAC 对于正常细胞的毒副作用，另一方面，某些致病蛋白的表达也具有组织特异性，若能根据特定的致病蛋白的组织分别选择合适的 E3 酶的在进一步提升 PROTAC 的降解效果的同时也可进一步降低 PROTAC 的脱靶毒性。图表图表5353：不同不同 E3E3 酶的分布具有组织特异性酶的分布具有组织特异性 来源：Kymera Therapeutics 官网，国金证券研究所 对132、于 E3 酶配体有限这一痛点，业界正尝试借助 DNA 编码文库、AI 技术进行高通量筛选以进一步丰富 E3 酶配体库：使用 DNA 编码文库助力新的 E3 酶配体的高通量筛选。Nurix 拥有独特的 E3 酶配体筛选技术平台，即 DELigase，该平台将一系列候选小分子配体与 DNA 序列一一对应，通过检测配体与 E3 酶的亲和力，研究人员可以快速筛选出潜在的不同的 E3 酶的配体分子。基于该技术平台，公司已经筛选出了 90 多种不同的 E3 酶配体。图表图表5454：E3E3 酶配体正不断拓展酶配体正不断拓展 来源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-133、7114，国金证券研究所 开发共价 E3 酶配体有望提升 PROTAC 的效率。目前临床阶段的 PROTAC 分子多数基于沙利度胺及其衍生物等一系列可逆的 E3 酶配体设计的，研究表明 PROTAC 分子与 E3 酶的识别与结合是三元复合物形成的限速步骤，采用共价 E3 连接酶可以加快三元复合物的形成进而达到提升泛素化修饰效率的目的。图表图表5555：开发共价开发共价 E3E3 酶配体是酶配体是 PROTACPROTAC 潜在的升级方向潜在的升级方向 来源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-7114，国金证券研究所 对于可降解靶标范围有限，可能的升级方向134、为开发基于溶酶体途径的降解剂。与蛋白酶体相比，溶酶体在降解大分子量蛋白、细胞外蛋白、细胞器方面具有明显优势。典型的代表是 lycia therapeutics 开发的 LYTAC(Lysosomal Targeting Chimera)，LYTAC 的一端是可以与 CI-M6PR 或去唾液酸糖蛋白受体特异性结合的配体，另一端是可以与目标蛋白结合的配体，中间含有一段连接子，基于该技术研究人员已在细胞水平上实现了 EGFR、PD-L1 等膜蛋白的降解。2021 年 8 月，Lycia Therapeutics 与礼来达成协议，双方将利用 Lycia 专有技术平台LYTAC 共同开发和商业化针对 5135、 个不同靶点的蛋白质降解剂，涉及的疾病领域包括免疫和疼痛。为此礼来将向 Lycia 支付 3500 万美元的预付款，以及未来潜在的超过 16 亿美元的里程碑付款以及可能的销售分成。这笔交易也从侧面反应了基于溶酶体的蛋白质降解剂所具备的巨大商业化潜力。图表图表5656：LYTAC LYTAC 是一种基于溶酶体途径的蛋白降解剂是一种基于溶酶体途径的蛋白降解剂 来源：Journal of Medicinal Chemistry 2021 64(7),3493-3507，国金证券研究所 对于连接子筛选较为复杂，考验公司研发团队积累。研究表明连接子部分尽管并不属于功能模块，但其序列、长短、结构都会对 P136、ROTAC 与目标蛋白的亲和力、降解效率都可能造成影响，合理的连接子设计还可以有效改善 PROTAC 的药代动力学。目前业界应用的较多的连接子是聚乙二醇（PEG），主要系 PEG 链可塑性强且具有亲脂性，并且在临床药物研发中的应用较为成熟。此外，也有研究人员选择使用炔基双哌啶环、含氮原子的螺环或桥环 等偏刚性的 linker 以达到限制 PROTAC 分子自由度从而拓展其治疗窗的目的。图表图表5757：PEGPEG 链是链是 PROTACPROTAC 研发中常用的柔性研发中常用的柔性 linkerlinker 来源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-71137、14，国金证券研究所 抗体-降解剂偶联物（DAC）赋予 PROTAC 精准递送潜力。为改善 PROTAC 穿膜效率，人们正探索使用脂质纳米颗粒、抗体、核酸适配体、叶酸来辅助 PROTAC 递送的可行性，其中抗体不仅仅可以改善 PROTAC 的药代动力学性质，同时还能实现肿瘤组织的特异性靶向，从而减少其脱靶毒性，具有较大的临床转化潜力。2020 年，Genentech 的研发团队就报道了一个抗体-PROTAC 偶联物(GNE-987)，动物实验表明该分子可以特异性地与表达 CLL1 受体的肿瘤细胞识别结合，之后其携带的蛋白降解剂会在肿瘤细胞内被释放并实现 BRD4 的降解进而抑制肿瘤细胞增殖。除138、此以外，伦敦大学的研究团队也报道了借助 HER2 抗体实现PROTAC 特异性递送的案例。图表图表5858：抗体抗体-PROTACPROTAC 偶联物示意图偶联物示意图 来源：ACS Chem Biol.2020 Jun 19;15(6):1306-1312，国金证券研究所 MNC 积极布局抗体降解剂偶联物。2023 年 9 月，Nurix Therapeutics 与 Seagen 签订合作协议，共同开发抗体降解剂偶联物，为此 Nurix 将获得 6000 万美元的预付款+最高约 34亿美元的里程碑付款+个位数到低两位数的分级特许权使用费。2023 年 11 月 6 日，BMS 宣布收购 O139、rum Therapeutics 开发的处于 I 期临床阶段的靶向 CD33 的 FIC 类抗体降解剂偶联物 ORM-6151，为此 BMS 将支付 1 亿美元预付款+最高总额 1.8 亿美元的里程碑付款。2023 年 12 月，C4 Therapeutics（C4T）与默沙东签署合作协议共同开发最多针对四个不同靶点的 DACs，为此 C4T 将收到 1000 万美元的预付款+最高 31 亿美元的里程碑付款。此外，截止目前，Orum 公司的 ORM-5029（抗 HER2+GSPT1 降解剂）、BMS 的 BMS-986497（抗CD33+GSPT1 降解剂）和艾伯维的 ABBV-787（抗 140、CD33+BRD4 降解剂）均已进入临床阶段。条件控制 PROTAC 可进一步降低其脱靶毒性。现有的 PROTAC 分子存在时间和空间选择性差的缺陷，开发光控 PROTAC 等可人为调控活性的 PROTAC 分子有望进一步降低其临床应用的副作用。此前北大潘峥婴课题组就曾报道过一种利用光照来控制蛋白质降解活性的方法，具体来说，研究人员在 PROTAC 分子中引入了一个光控基团，当光控基团存在的时候，该PROTAC 分子对 BRD4 蛋白没有降解活性，给予光照之后，光控基团离去，暴露出来的 PROTAC可以在细胞内和斑马鱼内实现 BRD4 的降解。图表图表5959：光控光控 PROTACPROTAC 可赋予可赋予 PROTACPROTAC 时间、空间选择性时间、空间选择性 来源：J.Am.Chem.Soc.2019,141,46,1837018374，国金证券研究所