《细胞基因治疗CDMO行业研究：创新技术细胞基因治疗CDMO未来可期-221125（37页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞基因治疗CDMO行业研究：创新技术细胞基因治疗CDMO未来可期-221125（37页）.pdf（37页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、创新技术细胞基因治疗创新技术细胞基因治疗CDMOCDMO未来可期未来可期 细胞基因治疗细胞基因治疗CDMOCDMO行业研究行业研究 联系人：蒋栋证书编号：S0500521050001Tel：021-50295368Email：2022年11月 核心观点核心观点1 1、细胞基因细胞基因（CGTCGT）疗法从根治愈疾病，技术先进刚需强烈疗法从根治愈疾病，技术先进刚需强烈：基因治疗的核心在于精准打击了疾病根源异常DNA，是一种根本性的治疗策略。如同小分子药物、抗体药物引领生物医药的前两次产业变革，基因治疗连续多年被评为Nature年度具有重大影响的生物技术，预计将引领生物医药的第三次产业变革。2 22、、政策加持资本青睐，中国细胞基因政策加持资本青睐，中国细胞基因（CGTCGT）治疗有望弯道超车：治疗有望弯道超车：基因治疗赛道最受资本青睐，预计未来CGT领域的资本投入仍会增加，将推动CGT产业发展。政策方面，在“十三五”、“十四五”的规划下出台了系列产业政策，对基因治疗及其CRO/CDMO行业进行支持。中国CGT临床试验数量爆发式增长，数量仅次于美国，有望弯道超车，预计国内基因治疗CDMO市场规模将快速扩大。3 3、CGTCGT产品生产与小分子差异大，较多依赖产品生产与小分子差异大，较多依赖CDMOCDMO产业化服务：产业化服务：基因治疗由于复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和严苛的法规监管要3、求等，更加依赖于CDMO服务；CGT CDMO公司可以为CGT新药公司节省生产设备和生产团队投入，使其关注与CGT药物研发。据J.P.Morgan统计，基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂35%的渗透率。投资建议：投资建议：质粒/病毒/细胞为CGT CDMO三大研发生产环节，其中核心即难点在于质粒和病毒载体开发与大规模生产。CGT CDMO全球龙头仍由国际巨头公司占据，但国内相关公司已积极布局，建议关注积极布局质粒与病毒工艺的相关公司。风险提示：风险提示：行业创投不及预期；药企研发投入下降；细胞基因治疗法规变动风险。3ZcZrUpV8ZoWtQ8O8Q8OpNpPoMmOeRqRpO4、kPoMwOaQqQuNxNsQtQwMmOnQ目录一、细胞基因疗法技术领先二、细胞基因治疗开启CDMO新领域三、产业快速发展，关注前瞻布局龙头四、风险提示 一、细胞基因疗法技术领先 1.1 1.1 细胞基因疗法介绍细胞基因疗法介绍n 细胞和基因治疗细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，简称CGT，不包括未经基因修饰的干细胞等广义的细胞疗法），是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达以治疗疾病的方法。n 基因治疗则是从指导蛋白质合成的根源DNA入手，通过调控DNA来改变遗传信息传递，从而改变蛋白质的性状，实现从根5、源上治疗疾病。n 基因治疗刚需强烈，适应症以单基因遗传病（罕见病）为主，这类疾病的致病基因明确，同时缺乏有效的治疗手段，面临巨大的未满足临床需求。当前获批的基因治疗药物的适应症以单基因遗传病（36%）、恶性肿瘤（27%）、心血管疾病（18%）为主。其中，单基因遗传病包括镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、脊髓性肌肉萎缩症等。中国在研的基因治疗药物以单基因遗传病（55%）和恶性肿瘤（25%）为主。图图1 1、细胞基因治疗通过调控、细胞基因治疗通过调控DNADNA从而改变蛋白质的性状从而改变蛋白质的性状资料来源：蛋壳研究院、湘财证券研究所图图2 2、基因治疗获批药物适应症（左图），中国在研基因治疗药物6、适应症（右图）、基因治疗获批药物适应症（左图），中国在研基因治疗药物适应症（右图）资料来源：公开信息、蛋壳研究院、湘财证券研究所行业研究 5 细胞基因治疗（细胞基因治疗（CGT）技术按相关疗法可分为细胞治疗技术）技术按相关疗法可分为细胞治疗技术和基因治疗技术。和基因治疗技术。细胞治疗技术以体外治疗方式为主，通常在体外对细胞进行改造激活并扩增；基因治疗技术则以体内治疗方式为主，运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内以治愈疾病。n细胞治疗技术细胞治疗技术（CGT）又可分为非基因编辑细胞治疗方又可分为非基因编辑细胞治疗方式和基因编辑细胞治疗方式。式和基因编辑细胞治疗方式。前者直接运用人体自身细7、胞如干细胞进行分化以修复或重建正常细胞，后者在治疗前对人体细胞进行基因修饰或编辑，修饰后的细胞具有靶向性的特点，达到治疗某种疾病的目的（如（如CAR-T疗法）疗法）。n基因治疗相关技术可分为病毒载体编辑技术和非病毒载体基因治疗相关技术可分为病毒载体编辑技术和非病毒载体的编辑技术。病毒载体技术的编辑技术。病毒载体技术依赖于病毒的易感染、易融合等特性，向患者体内输送或者直接嵌入治疗基因（如经过基因工程改造的溶瘤病毒可选择性在肿瘤组织内复制，进而杀伤肿瘤细胞，该类方法是20世纪初大多数基因疗法的基础）。非病毒载体编辑非病毒载体编辑具有靶向性、可控性等优势，对于单碱基的基因遗传疾病有着独特优势。1.18、 1.1 细胞基因疗法介绍细胞基因疗法介绍图图3 3、基因治疗和细胞治疗的定义界定基因治疗和细胞治疗的定义界定资料来源：弗若斯特沙利文，湘财证券研究所行业研究 6 1.1 1.1 细胞基因疗法介绍细胞基因疗法介绍根据治疗途径，可将基因治疗划分为体内基因治疗和体外基因治根据治疗途径，可将基因治疗划分为体内基因治疗和体外基因治疗疗两两类：类：体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒/非病毒载体直接递送到患者体内；体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。n“体内体内”基因治疗的操作流程具体分为基因治疗的操作流程具体分为3 3个步骤：个步骤：（1）利用基因工程的方法将正常基因插入到病毒载体9、的DNA上；（2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因导入靶细胞中，实现疾病的治疗。n“体外体外”基因治疗，相较于基因治疗，相较于“体内体内”途径，额外涉及患者细胞途径，额外涉及患者细胞层面（多为自体造血干细胞）的体外遗传修饰，包括分离层面（多为自体造血干细胞）的体外遗传修饰，包括分离&感感染染&培养扩增培养扩增&回输细胞等。具体分为回输细胞等。具体分为6 6个步骤：个步骤：（1）将正常基因插入到病毒载体的DNA上；（2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）获取病人的体细胞，10、如造血干细胞等，体外培养扩增；（4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；（5）对携带正常基因的重组细胞体外培养扩增；（6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。图图4 4、体外和体内基因治疗、体外和体内基因治疗资料来源：Proceedings Biological Sciences，蛋壳研究院、湘财证券研究所行业研究 7 n 基因治疗药物靶点潜力大，作用周期长：基因治疗药物靶点潜力大，作用周期长：基因治疗的研发优势，体现在一旦解决递送方式，研发难度反而较传统药物更低。n 细胞基因治疗处于萌芽期细胞基因治疗处于萌芽期：如同小分子药物、抗体药物引领生物医11、药的前两次产业变革，基因治疗目前正处于技术的萌芽期有望引领生物医药的第三次产业变革。细胞基因相关技术连续三年被Nature评为具有重大影响的生物技术。图图 5、细胞与基因治疗正处于萌芽期、细胞与基因治疗正处于萌芽期资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所行业研究 81.2 1.2 技术尚处萌芽期，商业化元年值得关注技术尚处萌芽期，商业化元年值得关注表表1、基因治疗药物和传统药物的对比、基因治疗药物和传统药物的对比资料来源：蛋壳研究院、湘财证券研究所表表2、NATURE评选的年度具有重大影响的生物技术评选的年度具有重大影响的生物技术资料来源：火石创造、Nature、湘财证券研究所 1.2 1.212、 技术尚处萌芽期，政策进入新时期技术尚处萌芽期，政策进入新时期n 代表产品代表产品CAR-TCAR-T疗法推动行业进入新时期疗法推动行业进入新时期：自1953年DNA双螺旋结构模型提出后，相关理论研究和技术取得了巨大进步，为基因治疗的研究及应用奠定了基础。NMPA亦于2021年6月和9月批准中国首款CAR-T产品奕凯达，以及中国首个1类新药CAR-T产品倍诺达。n 监管进入规范发展阶段：监管进入规范发展阶段：中国早期对于CGT监管政策法规相对滞后，对于研究开发的多个环节设计的具体内容没有详细要求与规定，约束性不强，审批较宽松。2016年经历魏则西事件之后，国家开始加强对于细胞治疗的安全性研究与13、临床规范管理。2018年，受全球震惊的“世界首例基因编辑婴儿事件”的影响，中国开始加强CGT及生物安全等领域的技术指导和法律法规制定，至今已基本形成了对CGT的全面监管政策。图图 6、细胞基因治疗产品上市节点、细胞基因治疗产品上市节点资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所图图7、中国、中国CGT相关监管发展历程相关监管发展历程资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所行业研究 9 1.3 CAR-T 1.3 CAR-T细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能n CAR-TCAR-T疗法疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗癌症的创新性体外CGT疗法。该疗法利用慢病毒14、（LV）等作为递送载体，将治疗用基因序列转移到T细胞基因组，使得病人的T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。该疗法还可形成记忆T细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至可能达到治愈的效果。传统的肿瘤的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗，这些传统的方法均有不同的局限性，只能推迟并不能阻止病情的发展。表表3、肿瘤治疗方式比较、肿瘤治疗方式比较资料来源：公开资料、湘财证券研究所n 肿瘤是免疫逃逸的结果肿瘤是免疫逃逸的结果：肿瘤免疫逃逸作用是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。15、机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些非己细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。图图8、肿瘤细胞体内平衡、肿瘤细胞体内平衡资料来源：转化医学网、湘财证券研究所图图 9、Car-T细胞治疗图示细胞治疗图示资料来源：弗若斯特沙利文、公开资料，湘财证券研究所修饰回输体内作用行业研究 10 1.3 CAR-T 1.3 CAR-T细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能n CAR-TCAR-T疗法开启肿瘤细胞免疫治疗新时代疗法开启肿瘤细胞免疫16、治疗新时代：2012年7岁白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T疗法引起了空前的关注。截至目前，全球共批准上市了8款CAR-T疗法产品。图图1010、CAR-TCAR-T细胞治疗使得复发难治血液肿瘤成为可望治愈之症细胞治疗使得复发难治血液肿瘤成为可望治愈之症资料来源：美迪西招股说明书、湘财证券研究所行业研究 11CAR-TCAR-T创造了生命奇迹！创造了生命奇迹！20122012年，年，7 7岁的美国女孩岁的美国女孩Emily WhiteheadEmily Whitehead患晚期急淋，接受患晚期急淋，接受CAR-TCAR-T治疗后获得新生！治疗后获得新生！1.3 CAR-T 1.3 CAR-T17、细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能n 典型的典型的CAR-TCAR-T治疗主要分为五大步骤：治疗主要分为五大步骤：一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：（1）分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。（2）修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时启动T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。（3）扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。（4）回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。（5）监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。行业研究 12图图 11、CAR-T治疗流程治疗流程 资料来源：火石创造、湘财证券研究所18、 1.3 CAR-T1.3 CAR-T细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能资料来源：灼知咨询、FDA Label、各公司年报、湘财证券研究所 注：Kymriah取r/r B-ALL适应症的关键临床试验结果；Yescarta取r/r LBCL适应症的关键临床试验结果；Tecartus取r/r MCL适应症的关键临床试验结果 n 截至2022年8月，全球已有8款CAR-T产品获批上市，其中中国有2款；上市产品适应症均为恶性血液瘤，其中6款以CD19为靶点，2款以BCMA为靶点。行业研究 13 1.3 CAR-T1.3 CAR-T细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可19、能细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能n 嵌合抗原受体主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体细胞通过体表嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞体表的抗原，结合成功后，CAR-T 细胞释放细胞因子，通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。n CAR-T细胞疗法自开创以来，已经历过五代技术更迭，第二代在第一代的基础上增加了一个共刺激体，增强了CAR-T细胞的存活时间和治疗效果，是许多临床期CAR-T产品的模板。第三代产品在第二代基础上增加了第二个共刺激体，再次增强了CAR-T细胞的增殖和治疗效果。第四代和第五代产品都是通过直接或20、间接增加对于下游基因的表达或激活以达到增强治疗效果。图图 12、CAR-T结构不同于以往的化学小分子结构结构不同于以往的化学小分子结构资料来源：弗若斯特沙利文、百度搜索、湘财证券研究所图图 13、CAR结构经历五代发展，核心变化在胞内信号结构域结构经历五代发展，核心变化在胞内信号结构域资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所伊马替尼结构CARCAR结构结构行业研究 14 二、细胞基因治疗开启CDMO新领域 2.1 2.1 细胞基因治疗细胞基因治疗CRO/CDMOCRO/CDMO与小分子药差异大与小分子药差异大n CROCRO（contract research organizationcont21、ract research organization）即合同研发组织即合同研发组织，20世纪80年代初起源于美国，它是通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业、甚至各种政府基金等机构在基础医学和临床医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构；CMOCMO（contract manufacture organizationcontract manufacture organization）即合同生产组织即合同生产组织，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）22、以及包装等服务；CDMOCDMO（contract development and manufacture organizationcontract development and manufacture organization）即合同研即合同研发生产组织发生产组织，与CMO公司相比，CDMO公司多了研发环节，其不仅承担委托生产的职能，同时提供创新药生产时所需要的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务。图图1414、CXOCXO为医药研发、生产、销售等各环节的服务商为医药研发、生产、销售等各环节的服务商资料来源：美迪西招股说明书、湘财证券研究所图图1515、国内主要、国内主要CRO/CDM23、OCRO/CDMO公司公司业务业务分布分布资料来源：美迪西招股说明书、湘财证券研究所医药生产开发服务医药生产开发服务CDMOCDMO行业研究 16 2.1 2.1 细胞基因治疗细胞基因治疗CRO/CDMOCRO/CDMO与小分子药差异大与小分子药差异大图图1616、基因治疗基因治疗CROCRO资料来源：和元生物招股书、湘财证券研究所n 细胞基因治疗细胞基因治疗CRO：和传统药物CRO 相比，基因治疗CRO 除同样提供药理药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究和临床研究阶段的相关服务外，还包括：还包括：1、目的基因的筛选、确认与功能研究；、目的基因的筛选、确认与功能研究；2、针对目的基因的模型构24、建；、针对目的基因的模型构建；3、载体选择和构建。载体选择和构建。目前，基因治疗上市药物还较少，成熟开发经验不多，且鉴于基因治疗的特点，其临床转化与生命科学基础研究关联紧密，需深入解析基因功能，故基因治疗CRO服务现阶段多集中于临床前及更早期研究阶段，所服务客体为科研院所和新药公司的基因治疗先导研究。行业研究 17 2.1 2.1 细胞基因治疗细胞基因治疗CRO/CDMOCRO/CDMO与小分子药差异大与小分子药差异大图图1717、基因治疗基因治疗CDMOCDMO资料来源：和元生物招股书、湘财证券研究所n 基因治疗基因治疗CDMO 提供临床前研究阶段、临床研究阶段、商业化生产阶段的相关工艺开发25、和生产服务。提供临床前研究阶段、临床研究阶段、商业化生产阶段的相关工艺开发和生产服务。其中，临床前研究阶段主要包括生产用材料研究、制备工艺开发与过程控制、稳定性研究、质量研究与控制等服务；临床研究阶段主要包括临床级样品的GMP 生产服务；商业化生产阶段主要包括大规模GMP 生产服务。此外，CDMO 还提供CMC 材料撰写服务。行业研究 18 受益于行业融资规模、新药临床试验不断增加，同时细受益于行业融资规模、新药临床试验不断增加，同时细胞治疗更多依赖胞治疗更多依赖CDMO，CGT CDMO逐步兴起逐步兴起n 工艺复杂：工艺复杂：细胞治疗涉及质粒、病毒和细胞三部分生产工艺，涉及复杂的生产体系和严26、格的质量控制体系，例如菌株库、细胞库、毒株库建库工艺，大规模大肠杆菌发酵工艺，细胞培养工艺，病毒收获和纯化工艺、无菌工艺，制剂灌装等重要工艺。n 发展时间短：发展时间短：2017年FDA批准首个CAR-T产品上市，2021年中国NMPA批准首个CAR-T产品上市，行业内缺乏产业经验。n 人才要求高：人才要求高：行业需要具备良好技术、工艺背景和丰富生产管理经验的复合型人才。n 较多依赖较多依赖CDMO产业化服务产业化服务：根据ARM报告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球约500家基因治疗公司中，79.1%的基因治疗公司为初创公司；截至2021年7月20日，在中国CDE有基因治27、疗产品临床试验公示的48家基因治疗公司中，75.0%为初创公司。基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。2.1 2.1 细胞基因治疗细胞基因治疗CRO/CDMOCRO/CDMO与小分子药差异大与小分子药差异大图图1818、细胞基因治疗工艺复杂、发展时间短、人才要求高细胞基因治疗工艺复杂、发展时间短、人才要求高资料来源：和元生物招股书、湘财证券研究所行业研究 19 2.2 2.2 质粒质粒/病毒病毒/细胞为细胞为CGT CDMOCGT CDMO三大研发生产环节三大研发生产环节载体构载体构建建和包装和包装病毒样病毒样品品生产生产基因功基因功能能研究研究质粒工艺质粒工艺病毒工艺病毒工28、艺实验室阶段稳定株实验室阶段稳定株 构建、细胞功能学构建、细胞功能学 实验、动物模型构实验、动物模型构 建、指标检测建、指标检测载体载体构构建建和包装和包装质粒样质粒样品品生产生产细胞样细胞样品品生产生产根据实验室规模工艺中试放大根据实验室规模工艺中试放大毒毒株株库库/细细胞库构建胞库构建病毒载体中试样品生产病毒载体中试样品生产CMCCMC材料材料撰写撰写根据根据实实验室规模工验室规模工艺艺中试放大中试放大菌菌株株库库构建构建质粒质粒中中试样品生产试样品生产CMCCMC材料撰写材料撰写药物发现药物发现Non-INDNon-IND服务服务临床前临床前IND-CMCIND-CMC服务服务Pre-I29、NDPre-IND服务服务临临床床I-IIII-III期期GMPGMP生产服务生产服务商业化商业化商业化生产服务商业化生产服务-基基 因因 治治 疗疗细细 胞胞 治治 疗疗病病毒毒载载体体构建构建细细胞胞库库构构建建培培养养扩扩增增质质粒粒转染转染收收获获重重组组病毒病毒病病毒毒纯化纯化质质粒粒构建构建质质粒粒转化转化大大肠肠杆杆菌菌库库构构建建、发酵发酵质质粒粒提提取取、纯纯化化细胞工细胞工艺艺采集采集分离分离培养培养激活激活病病毒毒感感染染细胞细胞扩扩增增培养培养收收集集纯化纯化根据实验室规模工艺中试放大根据实验室规模工艺中试放大细胞样品中试生产细胞样品中试生产CMCCMC材料材料撰写撰写30、质粒三级建库质粒三级建库GMPGMP液体液体制剂灌装服务制剂灌装服务稳稳定定性研究服性研究服务务病毒三级建库病毒三级建库GMPGMP液体液体制剂灌装服务制剂灌装服务稳定性研究服务稳定性研究服务AAVAAV血清血清型型筛选筛选细胞三级建库细胞三级建库GMPGMP液体液体制剂灌装服务制剂灌装服务稳稳定定性研究服性研究服务务GMPGMP生产生产的的技技术术转转移移和和工工艺艺放放大大在在GMPGMP车车间间进行进行大大批量批量生生产产G GMMP P生产生产的的技术技术转转移和移和工工艺艺放放大大在在GMPGMP车车间间进行进行大大批量批量生生产产在在GMPGMP生生产产平平台台完完成大成大规规模商31、模商业业化样化样品品生产生产在在G GMMP P生生产产平台平台完完成成大大 规规模商模商业业化样化样品品生生产产G GMMP P生产生产的的技术技术转转移和移和工工艺艺放放大大在在GMPGMP车车间间进行进行大大批量批量生生产产在在G GMMP P生生产产平台平台完完成大成大 规规模商模商业业化样化样品品生产生产工工艺艺流程流程行业研究 20 2.2 2.2 质粒质粒/病毒病毒/细胞为细胞为CGT CDMOCGT CDMO三大研发生产环节三大研发生产环节细胞和基因疗法的核心即难点核心即难点在于质粒和病毒载体开发与大规模生产。质粒和病毒的生产工艺流程最为标准化，适合细胞基因治疗企业进行外包，能32、显著降低企业前期投入成本，加快产品生产流程。n 质粒：细胞基因治疗常用工具质粒：细胞基因治疗常用工具。质粒。质粒是具备自主复制能力的小型闭合环状DNA分子，能够表达所携带的遗传信息，常见于细菌与酵母中。人为构建和生产的质粒DNA载体，是目前基因治疗研究、药物制备的常用工具之一。典型的质粒元件包括原核复制起点、抗性基因、多克隆酶切位点、启动子、目的基因及其标记。细菌质粒作为目前基因工程领域的基础工具，既可作为CGT终产品，也可作为CGT生产的中间载体，是绝大部分CGT生产过程必不可少的一环。行业研究 21表表4 4、细胞基因治疗细胞基因治疗中质粒的作用中质粒的作用资料来源：药明生基投资者关系资料33、、湘财证券研究所 2.2 2.2 质粒质粒/病毒病毒/细胞为细胞为CGT CDMOCGT CDMO三大研发生产环节三大研发生产环节n 病毒载体：主要基因载体工具。病毒载体：主要基因载体工具。目前基因治疗的递送方式可分为两大类，一类是病毒载体（生物学方法），一类是非病毒载体（包括物理和化学法）。病毒载体具备转导效率高、具有靶向组织特异性的核心优势，但存在免疫原性较高，慢病毒随机插入基因组致癌风险等安全性问题，以及规模化放大生产的瓶颈有待突破。经人工改造失去致病能力的病毒载体是当前被广泛应用的递送方式，关键优势在于其天然转导效率高。n 目前人工改造的病毒是基因治疗中最常用的载体，据Samantha34、 L.Ginn 综述文章的统计，在1989-2017年间基因治疗的所有临床试验中，使用病毒载体的临床占总数的67.3%。行业研究 22图图1919、1989-2017 1989-2017 年间基因治疗临床试验中所用的载体情况年间基因治疗临床试验中所用的载体情况资料来源：Gene therapy clinical trials worldwide to 2017:An update、湘财证券研究所表表5 5、细胞基因治疗细胞基因治疗中病毒的作用中病毒的作用资料来源：公开信息、蛋壳研究院、湘财证券研究所 2.2 2.2 质粒质粒/病毒病毒/细胞为细胞为CGT CDMOCGT CDMO三大研发生产环35、节三大研发生产环节n 病毒载体是否整合进宿主细胞基因组，决病毒载体是否整合进宿主细胞基因组，决定了药物的应用场景。定了药物的应用场景。从已获批上市的基因增补产品，可以发现，当前获批的三款体内体内基因治疗基因治疗产品Glybera、Luxturna和Zolgensma均采用腺相关病毒腺相关病毒AAV载体载体，而获批的三款体外基因治疗体外基因治疗产品Strimvelis、Zynteglo和Skysona分别采用逆转录病毒载体逆转录病毒载体RV和慢病毒载体和慢病毒载体LV（第二代逆转录病毒）。n 逆转录病毒载体RV、慢病毒载体LV由于能整合进宿主细胞基因组整合进宿主细胞基因组这一特性，常用于体外CG36、T将目的基因导入造血干细胞或T细胞（细胞治疗CAR-T）中，实现基因的长期表达；而腺相关病毒载体AAV和腺病毒载体AdV由于感染过程温和、表达长效感染过程温和、表达长效等优势，常用于体内CGT，避免外源基因随机插入致癌的风险。行业研究 23表表6 6、常用于基因治疗的病毒载体对比常用于基因治疗的病毒载体对比资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所 2.3 CGT 2.3 CGT 较多依赖较多依赖CDMOCDMO产业化服务产业化服务图图2020、CGT CGT 及传统药物研发费用对比及传统药物研发费用对比资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所n 细胞基因治疗的研发费用明显高于传统药物细胞基因治37、疗的研发费用明显高于传统药物。细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元，显著高于传统药物的6-7亿美元及6.5-7.8亿美元，约为传统药物的1.2-1.5倍。CGT药物生产成本高，工艺复杂，各类活性及安全性测试复杂，而CGT CDMO公司可以为CGT新药公司节省生产设备和生产团队投入，使其关注与CGT药物研发。n 较多依赖较多依赖CDMO产业化服务，生产外包渗透率高于传统药物：产业化服务，生产外包渗透率高于传统药物：根据ARM报告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球约500家基因治疗公司中，79.1%的基因治疗公司38、为初创公司；据J.P.Morgan统计，基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。2021年，CRB对150家基因治疗企业的调研显示，仅23%的企业选择完全自主搭建产线，绝大多数企业选择完全（20%）或部分（57%）外包给CDMO生产。行业研究 24图图2121、细胞基因治疗中的质粒的作用细胞基因治疗中的质粒的作用资料来源：CRB：Cell and Gene Therapy Industry Report-Final(19Oct2020)，湘财证券研究所 三、产业快速发展，关注前瞻布局龙头 n 基因治疗赛道最受资本青睐基因治疗赛道最受资本青睐。CGT领域未来空间巨大，有望引领第三39、次医药革命，据中国CGT领域融资交易情况显示，2020年度CGT领域融资总金额约为126亿美元，2016年至2020年复合年增长率达到59.3%。n 从2022年H1投融资情况看基因治疗赛道最受资本青睐，免疫细胞治疗热度也处于第二梯队。国内基因治疗领域在上半年捷报频传，朗信生物、弘基生物、嘉因生物和本导基因等基因治疗产品相继获批IND，达到新里程碑，预期基因治疗的关注度仍将保持。3.1 3.1 细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发图图2222、中国中国CGTCGT领域融资交易情况（百万美元）领域融资交易情况（百万美元）资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所公司40、研究 26图图2323、2022H12022H1全球医药生物投融资细胞基因治疗活跃度居前全球医药生物投融资细胞基因治疗活跃度居前资料来源：动脉网、湘财证券研究所行业研究 26 n 大量基因治疗药物研发进入临床。大量基因治疗药物研发进入临床。在技术、资本和政策的驱动下，全球基因治疗行业快速升温，大量基因治疗药物研发进入临床阶段，并自2015 年起呈现爆发式增长。根据ASGCT（AmericanSociety of Gene+Cell Therapy，美国权威的细胞和基因治疗协会）的数据，截至2021年底，全球累计在研基因治疗临床试验超过1745项。n 对比2020年数据，2021年的临床前的细胞41、基因治疗项目数量增长明显由911项增长至1223项增幅达到34.2%，高于临床阶段累计总数32.1%的增长幅度，显示出产业积极加速布局细胞基因治疗业务。n 基因治疗产业发展前景将长期向好。基因治疗产业发展前景将长期向好。根据Lonza预测，未来3-5年有望看到细胞和基因疗法药物进入大规模上市期，到2025年全球会有70-90个细胞和基因疗法药物获批上市。据FDA在2019年的声明，预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个基因治疗产品。3.1 3.1 细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发公司研究 27图图2424、20212021年全球累计在研基因治疗临床42、试验超过年全球累计在研基因治疗临床试验超过 1700 1700 项项资料来源：和元生物招股书、ASGCTGene,Cell,&RNA Therapy Landscape，湘财证券研究所 统计数据包含注册和非注册临床试验。行业研究 27表表7 7、细胞基因治疗全球临床阶段试验数目细胞基因治疗全球临床阶段试验数目资料来源：和元生物招股书、ASGCTGene,Cell,&RNA Therapy Landscape，湘财证券研究所 统计数据包含注册和非注册临床试验。3.1 3.1 细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发图图2525、各国基因治疗项目数对比各国基因治疗项目数43、对比资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所行业研究 28表表8 8、国内鼓励体外诊断产业发展相关政策国内鼓励体外诊断产业发展相关政策n 中国有望弯道超车：中国有望弯道超车：中国CGT临床试验数量爆发式增长，数量仅次于美国；据弗若斯特沙利文数据，自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量增长快速。15到20年间，累计开展了约250项CGT临床试验，已成为数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。目前，中国正在开展的CGT临床试验约100项，涉及大小公司约80家。n 政策支持细胞基因治疗领域发展。政策支持细胞基因治疗领域发展。近年来，随着国家和各省市高度重视生物医药创新发展44、，在“十三五”、“十四五”的规划下出台了系列产业政策，对基因治疗及其CRO/CDMO行业进行支持。资料来源：和元生物招股说明书、公开资料整理、湘财证券研究所 3.1 3.1 细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发图图2727、中国、中国基因治疗市场基因治疗市场规模，规模，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所图图2626、全球基因治疗市场规模，全球基因治疗市场规模，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所行业研究 29n 2015年以来，全球基因治疗行业开始高速发展。从2016年到245、020年，市场规模从5,040万美元增长到20.8亿美元，预计到2025年，全球基因治疗市场规模将达到近305.4亿美元。n 2016年-2020年，中国基因治疗市场规模从1,500万元增长到2,380万元，增长幅度尚不明显。但随着基因治疗近年来临床试验的大量开展、基因治疗产品的陆续预期获批上市、相关利好产业政策的支持，预计国内基因治疗市场规模将快速扩大，到2025年将达到178.9亿元。3.1 3.1 细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发细胞基因治疗备受关注，产业即将爆发图图2929、中国中国基因治疗基因治疗CRO CRO 市场市场，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙46、利文、湘财证券研究所图图2828、全球基因治疗全球基因治疗CRO CRO 市场，市场，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所图图3131、中国中国基因治疗基因治疗CDMOCDMO市场市场，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所图图3030、全球基因治疗全球基因治疗C CDMODMO市场市场，2016-2025E2016-2025E资料来源：弗若斯特沙利文、湘财证券研究所行业研究 30 目前国内参与细胞基因治疗目前国内参与细胞基因治疗CDMO的公司主要有的公司主要有和和元生物、金斯瑞生物科技、药明康德、博腾股份、47、康龙化成元生物、金斯瑞生物科技、药明康德、博腾股份、康龙化成等等。3.2 全球格局清晰，国内积极布局全球格局清晰，国内积极布局行业研究 31资料来源：和元生物招股说明书、公开资料整理、湘财证券研究所 3.2 3.2 全球格局清晰，国内积极布局全球格局清晰，国内积极布局n CGT CMO/CDMO行业集中度相对较高，以2020年为例前四大公司市场占比接近60%：海外第一梯队：海外第一梯队：包括Catalent、Lonza。其中Catalent是全球最大的CGT CMO/CDMO市场参与者，CGT CDMO市场占有率达到约29%。海外头部三家企业产业链布局和能力平台搭建都较为完善，均具备临床前/临48、床/商业化生产能力，同时覆盖细胞基因疗法主流药物。海外第二梯队：海外第二梯队：包括药明康德(无锡生基医药WuXi ATU)、Oxford Biomedica，占据约9%市场份额。海外第二梯队供应商在细胞基因治疗的某些环节具备高壁垒的技术能力平台，之后再过收购或加大投入逐步完成全产业链布局。国内市场方面，国内市场方面，药明生基以55.86%的市占率占据半壁江山，其次为和元生物（7.7%）、金斯瑞（3.1%）。图图 32、2020全球基因治疗全球基因治疗CDMO竞争格局（亿美元）竞争格局（亿美元）资料来源：美迪西招股说明书、湘财证券研究所行业研究 32图图 33、2020全球基因治疗全球基因治疗C49、DMO竞争格局（亿元）竞争格局（亿元）资料来源：美迪西招股说明书、湘财证券研究所 3.2 3.2 全球格局清晰，国内积极布局全球格局清晰，国内积极布局中国基因细胞治疗中国基因细胞治疗 CRO/CDMO CRO/CDMO 公司快速崛起，相较全球龙头，第一梯队公司公司业务全面，但产能体量有待发展：公司快速崛起，相较全球龙头，第一梯队公司公司业务全面，但产能体量有待发展：n 国内头部CGT CDMO公司已经快速崛起，相较全球龙头业务布局已经相对全面，普遍具有多种载体生产工艺，并建立了一定的质控体系。n GMP生产生产能力不足：当前国内CGT CDMO头部公司GMP产能规模与国际龙头相差较大，但国内C50、GT CDMO头部公司均有大规 模产能扩充计划。依托国内较强的基建能力，国内头部公司有望迅速推进产能建设，扩充体量。表表9 9、国国内第一梯队公内第一梯队公司司CGTCGT CDMOCDMO现有产现有产能及产能扩充计划能及产能扩充计划资料来源：各公司公告、湘财证券研究所行业研究 33 3.3 3.3 投资建议：关注细胞基因治疗先行者投资建议：关注细胞基因治疗先行者行业研究 34综上，我们看好细胞基因治疗的外包生产研发服务（CDMO）主要基于以下几点：n 细胞基因疗法技术先进：细胞基因疗法技术先进：基因治疗的优势在于在基因层面从根治愈疾病。基因治疗的核心在于精准打击了疾病根源异常DNA，是一种根51、本性的治疗策略。如同小分子药物、抗体药物引领生物医药的前两次产业变革，基因治疗有望引领生物医药的第三次产业变革。n 中国有望弯道超车：中国有望弯道超车：中国CGT临床试验数量爆发式增长，数量仅次于美国；在国家利好政策的推动下，CGT行业将迎来快速发展阶段。据弗若斯特沙利文数据，自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量增长快速。15到20年间，累计开展了约250项CGT临床试验，已成为数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。n 细胞基因治疗细胞基因治疗CDMO外包渗透率高：外包渗透率高：基因治疗由于其复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限52、的产业化经验、差异化的适应症药物用量，相比传统制药更加依赖于研发和生产外包服务。据J.P.Morgan统计，基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。测算细胞基因治疗CDMO市场空间有望由2020年的13.3亿元增长至2026年的148.4亿元。我们看好国内细胞基因治疗CDMO行业发展，建议关注前瞻布局细胞基因治疗的相关CDMO公司。四、风险提示 4 风险提示风险提示n 行业创投不及预期；n 药企研发投入下降；n 细胞基因治疗法规变动风险。重要声明重要声明湘财证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本研究报告仅供湘财证券股份有限公司的客户使用。本公53、司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告由湘财证券股份有限公司研究所编写，以合法地获得尽可能可靠、准确、完整的信息为基础，但对上述信息的来源、准确性及完整性不做任何保证。湘财证券研究所将随时补充、修订或更新有关信息，但未必发布。在任何情况下，报告中的信息或所表达的意见仅供参考，并不构成所述证券买卖的出价或征价。本公司及其关联机构、雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。投资者应明白并理解投资证券及投资产品的目的和当中的风险。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，我公司的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易，并54、可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告版权仅为湘财证券股份有限公司所有。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发布、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“湘财证券研究所”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。分析师声明分析师声明本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以独立诚信、谨慎客观、勤勉尽职、公正公平准则出具本报告。本报告准确清晰地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。买入：买入：未来6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数15%以上；增持：增持：未来6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数5%至15%；中性：中性：未来6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至5%；减持：减持：未来6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数5%以上；卖出：卖出：未来6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数15%以上。